Wirusowe zapalenie wątroby typu B, objawy drogi zakażenia i

Choroby układu pokarmowego; przełyku, żołądka, jelit, wątroby, trzustka, dróg żółciowych, odbytu)
admin. med.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B, objawy drogi zakażenia i

Post autor: admin. med. »

Wirusowe zapalenie wątroby typu B (hepatitis B, wzw B) jest chorobą zakaźną cechującą się rozlanym, nieropnym uszkodzeniem wątroby, spowodowaną zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest to najczęstsza postać wirusowego zapalenia wątroby. Szacuje się, że wirusem tym zakażonych jest na świecie 300 - 400 mln. ludzi. W Polsce liczba nosicieli jest średnio nasilona (1 - 2%) ale około 20% populacji posiada przeciwciała świadczące o przebytym zakażeniu. W Polsce w ostatnich latach wzrasta liczba przypadków marskości wątroby i pierwotnego raka wątroby związanych z zakażeniem HBV (HBV jest najczęstszym po tytoniu pojedynczym czynnikiem rakotwórczym). Zwiększa się również liczba osób z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B.

Na ostre wzw B choruje 2% noworodków zakażonych od matek nosicielek antygenu HBs, a 98% rozwija zakażenie przewlekłe w wyniku słabej odpowiedzi odpornościowej. U dorosłych 90% zakażonych choruje na ostre wzw B, a 10% rozwija zakażenie przewlekłe.

Przyczyny i grupy ryzyka

Dokładnie poznano strukturę i właściwości wirusa wywołującego zapalenie wątroby typu B. Wirus znajduje się praktycznie w każdej wydzielinie i wydalinie człowieka zakażonego np. we krwi, ślinie, pocie, moczu. Zakazić się można:

w czasie porodu od zakażonej matki,
poprzez źle wyjałowiony sprzęt medyczny (zaniedbania w placówkach Służby Zdrowia, narkomanii)
poprzez stosunki seksualne

Szczególnie zagrożonymi grupami ryzyka są:

chorzy otrzymujący dożylnie leki
homo- i heteroseksualiści utrzymujący liczne kontakty seksualne
osoby tatuowane
biorcy krwi i preparatów krwiopochodnych
chorzy dializowani
personel medyczny
osoby kontaktujące się blisko z nosicielami antygenu HBs
mieszkańcy rejonów endemicznych
noworodki matek będących nosicielkami antygenu HBs

Patofizjologia

Wirus wzw typu B neleży do grupy wirusów zawierających DNA i replikujących się w komórkach wątroby. Cząsteczka wirusa składa się z:

otoczki (surface)
rdzenia (core)
łańcucha DNA
plimerazy DNA

Stosując rutynowe badania wirusologiczne można stwierdzić następujące jego części składowe:

antygen powierzchniowy (otoczkowy) HBs-Ag (hepatits B surface antigen)
antygen rdzeniowy HBc-Ag (hepatitis B core antigen)
wydzielniczą postać antygenu rdzeniowego tzw HBe-Ag (hepatitis Be antigen)
materiał genetyczny wirusa- DNA
polimerazę DNA (przy stosowaniu bardziej specjalistycznych metod)

Stwierdzenie DNA wirusa w surowicy krwi świadczy o zaawansowanym procesie jego namnażania i dowodzi zakaźności chorego.

Ostre zakażenie HBV wywołuje odpornościową odpowiedż humoralną wyrazem której jest synteza następujących przeciwciał:

anty-HBs
anty-HBc
anty-HBe

Pierwszym wyznacznikiem zakażenia HBV w surowicy jest pojawiający się na 2-4 tyg. przed wzrostem aminontransferaz antygen HBs (HBsAg), który znika w czasie 1-6 tyg. (rzadko utrzymuje się do 20 tyg.) jeśli dojdzie do całkowitego wyeliminowania wirusa z ustroju. Czasami mimo zakażenia nie udaje się wykryć antygenu HBs. Drugim wyznacznikiem, który również wyprzedza wzrost AlAT i AspAT jest antygen HBe (HBeAg) utrzymujący się przez 3-9 tyg. Dłużej utrzymujący się antygen może świadczyć o przetrwałym zakażeniu. W wyniku zakażenia organizm produkuje przeciwciała, z których pierwszym pojawiającym się na 3-5 tyg. przed alloantygenem HBsAg jest przeciwciało anty-HBc IgM, które jest dowodem ostrego zakażenia. Przeciwciała te zanikają w okresie 3-24 miesięcy. Po upływie kilku tygodniu pojawiają się przeciwciała anty-HBc IgG utrzymujące się przez wiele lat, które często są jedynym dowodem zakażenia. Przeciwciała anty-HBs stwierdza się po zniknięciu antygenu HBsAg, jednak u około 10% zakażonych można w tym samym czasie stwierdzić i antygen HBs i przeciwciała anty-HBs.
Marker Znaczenie
HBsAg ostre zapalenie wątroby typu B lub
nosicielstwo HBV
IgM anty-HBc ostre zapalenie wątroby typu B (wysokie miana) lub
przewlekłe zapalenie wątroby (niskie miana)
IgG anty-HBc stan po ekspozycji na HBV (ujemny HBsAg) lub
przewlekłe zapalenie wątroby (dodatni BHsAg)
anty-HBs odporność na zakażenie HBC po zakażenu lub
odporność na zakażenie HBC poszczepienna
HBeAg ostre zapalenie wątroby typu B lub
przewlekłe zapalenie wątroby typu B
anty-HBe stan po ostrym zapaleniu wątroby typu B lub
nadal utrzymująca się replikacja wirusa
HBV-DNA replikacja wirusa

Powstawanie zmian w wątrobie w wyniku zakażenia HBV jest złożone i zależy od wzajemnego oddziaływania zachodzącego między wirusem a organizmem zakażonego człowieka. Zakażenie HBV nie wywiera na komórkę wątrobową bezpośredniego decydującego o jej losie wpływu. Sprawna i efektywna odpowiedź odpornościowa powoduje, że chorujemy na ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B, które kończy się samowyleczeniem i eliminacją wirusa z ustroju.

Nosicielstwo wirusa
Inne przebiegi choroby zależą od nieprawidłowych relacji między dynamiką namnażania się wirusa, a odpowiedzią odpornościową. Dochodzić może wtedy do przetrwania zakażenia i powstawania tzw nosicielstwa wirusa, które występuje u około 5-10% chorych dorosłych. Nosiciele antygenu HBs mogą nie wykazywać żadnych objawów chorobowych (70-90% chorych) lub rozwinąć objawy przewlekłego zapalenia wątroby (10-30% chorych). Przewlekłe zapalenie wątroby rozpoznaje się jeżeli po 6 miesiącach od początku leczenia ostrego wzw typu B nie nastąpiło wyleczenie oraz wskaźniki replikacji wirusa (antygen HBe oraz DNA wirusa HBV) oraz brak jest przeciwciał anty-HBe i anty-HBs (brak serokonwersji). Ryzyko rozwoju pierwotnego raka wątroby u nosicieli HBsAg jest około 400 razy większe niż w ogólnej populacji.

Objawy ostrego zapalenia wątroby typu B

Przebieg wirusowego zapalenia wątroby może być żółtaczkowy lub bezżółtaczkowy. Ostre wzw B może też przebiegać bezobjawowo.

Okres wylęgania ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B, czyli okres od zakażenia do wystąpienia pierwszych objawów klinicznych wynosi 28 - 180 dni.

Objawy zwiastunowe, które mogą wystąpić na kilka, kilkanaście dni przed wystąpieniem żółtaczki mogą mieć charakter:

rzekomo-grypowy: podwyższona temperatura, bóle mięśniowe, ogólne złe samopoczucie, uczucie rozbicia,
dolegliwości żoładkowo-jelitowych: nudności, wymioty, brak apetytu, bóle brzucha, biegunka
rzekomo-reumatyczny:bóle stawowe, dotyczące zwykle drobnych stawów.

Objawy zwiastunowe mogą jednak w ogóle nie występować, wtedy choroba rozpoczyna się żółtaczką i wystąpieniem nieprawidłowości laboratoryjnych. Czasem, ale o wiele rzadziej występują objawy skórne (wysypki plamiste, plamisto-grudkowe, pokrzywkowe lub krwotoczne).

Okres rozwiniętej choroby trwa od kilku do kilkunastu tygodni i w około 2/3 przypadków ma przebieg bezżółtaczkowy. W pozostałych przypadkach występuje:

brak apetytu, nudności,wymioty
ciemny mocz i odbarwiony stolec
świąd w wyniku zwiększenia ilości kwasów żółciowych
bóle brzucha
żółtaczka najpierw na białkówce oka a następnie na skórze
powiększenie wątroby i czasem śledziony (około 10-20%.

Dość szybko ustępują subiektywne objawy okresu zwiastunów. Żółtaczka może utrzymywać się długo i może jej towarzyszyć świąd skóry. W okresie zdrowienia chory czuje się dobrze, ale może jeszcze mieć powiększoną wątrobę oraz mogą występować takie dolegliwości jak męczliwość, brak apetytu, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu.
Powikłania

Powikłaniem ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B może być piorunujące zapalenie wątroby tzw nadostre (hepatitis fulminans) o bardzo poważnym rokowaniu, co do życia. Wystąpienie tego powikłania mogą zwiastować:

dyskretne zmiany osobowości i stanu świadomości
gwałtowne narastanie żółtaczki
wystąpienie objawów zaburzeń krzepnięcia krwi (przedłużone krwawienie po iniekcjach, podbiegnięcia krwawe na skórze, czyli tzw. siniaki, krwawienia z nosa, z przewodu pokarmowego)
szybkie zmniejszanie się wielkości wątroby, wyczuwalny zapach amoniaku z ust

Objawy te są wynikiem ostrej niewydolności wątroby, której zejściem może być wystąpienie śpiączki wątrobowej i zgon. Temu powikłaniu sprzyja jednoczesne zakażenie innymi wirusami uszkadzającymi wątrobę (np. HCV - wirus zapalenia wątroby typu C, HDV - wirus zapalenia wątroby typu D, HSV - wirus opryszczki) lub współistnienie innych chorób upośledzających czynność wątroby. .

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B jest konsekwencją niewyeliminowania wirusa HBV po ostrym wirusowym zapaleniu wątroby przy utrzymywaniu się dolegliwości i nieprawidłowych laboratoryjnych badań wątrobowych u chorego po upływie 6 miesięcy od zachorowania. Objawy, które występują w tej postaci wzw B to o różnym stopniu nasilenia, okresowe lub stałe bóle brzucha, brak apetytu, nietolerancja tłuszczów i alkoholu, osłabienie, okresowo występujące zażółcenie skóry, powiększona wątroba i czasem śledziona, czasem rumień dłoniowy i pajączki naczyniowe (rozszerzenia drobnych naczyń skórnych występujące zwykle na czole, innych częściach twarzy, na szyi, barkach, kończynach górnych; uciśnięcie zmiany powoduje jej zblednięcie), stale lub okresowo nieprawidłowe laboratoryjne badania wątrobowe.

Marskość wątroby jest wykładnikiem trwałego uszkodzenia wątroby. Jest następstwem przewlekłego postępującego wzw B. Pacjenci z marskością mogą nie odczuwać istotnych dolegliwości, jednak mogą zgłaszać osłabienie, brak apetytu, postępującą utratę wagi ciała i ogólne złe samopoczucie. Czasem jednak pierwsze objawy marskości pojawiają się gdy proces jest już bardzo zaawansowany. Może to być krwotok z przewodu pokarmowego (z żylaków przełyku) lub wodobrzusze (obecność płynu w jamie brzusznej) i śpiączka wątrobowa (jako wyraz niewydolności wątroby). Wątroba jest mała lub powiększona, twarda, o nierównej powierzchni. Śledziona często jest powiększona. Na skórze brzucha i tułowia widoczne są poszerzone naczynia krwionośne. Marskość mogą też sugerować inne objawy na skórze: zażółcenie, pajączki naczyniowe, rumień dłoni, białe paznokcie. Czasem widoczne są zaniki mięśniowe, zajady, gładki i czerwony język. Może dochodzić do zaniku jąder.

Pierwotny rak wątroby częściej rozwija się u chorych zakażonych wirusem wzw typu B. Choroba częściej rozwija się na podłożu przewlekłego zapalenia wątroby lub marskości wątroby oraz przy współistnieniu innych czynników ryzyka takich jak picie alkoholu, palenie papierosów.

Rozpoznanie

Rozpoznanie ustala się na podstawie:

wywiadu dotyczącego występujących dolegliwości, a także uwzględniającego przebyte zabiegi operacyjne, przetaczanie krwi, iniekcje, zabiegi takie jak np. akupunktura, przekłuwanie płatków usznych, pobyty w więzieniu, podróże, narkomanię, zachowania seksualne, kontakty z osobami zakażonymi w domu lub pracy.
badania pacjenta
wykonanych badań laboratoryjnych

W celu rozpoznania wzw B wykonuje się badania pozwalające wykryć czynnik przyczynowy choroby i stopień uszkodzenia wątroby. W celu wykrycia czynnika przyczynowego bada się krew na obecność antygenu HBs (jego obecność dowodzi zakażenia HBV) oraz na obecność przeciwciał, które pozwolą ustalić fazę zakażenia. W ostrym wirusowym zapaleniu wątroby typu B przeciwciała anty-HBc IgM są zawsze dodatnie natomiast antygen HBs-Ag jest dodatni w około 90% przypadków i może być wykryty jeszcze przed pojawieniem się objawów klinicznych. Sygnałem wyzdrowienia jest pojawienie się przeciwciał anty-HBs oraz wyeliminowanie antygenu HBs-Ag. W przypadkach tzw okna diagnostycznego pomiędzy zniknięciem HBs-Ag a wytworzeniem przeciwciał anty-HBs jedynym sposobem wykazania zakażenia jest stwierdzenie przeciwciał anty-HBc IgM

O charakterze i stopniu uszkodzenia wątroby można dowiedzieć się wykonując badania biochemiczne i testy czynnościowe wątroby tzw próby wątrobowe np.

aminotransferazy: AspAt i AlAt (enzymy zawarte w komórkach wątroby), których ilość wzrasta we krwi przy uszkodzeniu komórki wątrobowej
czas protrombinowy wydłuża się, gdyż uszkodzona wątroba produkuje mniej czynników krzepnięcia, do których zalicza się protormbina
wzrasta poziom bilirubiny (żółtaczka) jako wyraz uszkodzonej funkcji komórki wątrobowej w zakresie przemiany tego barwnika

Ogromna liczba różnych procesów metabolicznych zachodzących w wątrobie i związana z tym równie wielka liczba badań biochemicznych i prób czynnościowych jest powodem, dla którego nie istnieje pojedynczy, uniwersalny test wystarczający do jednoznacznej oceny czynności wątroby lub stopnia jej uszkodzenia.

Wszystkie testy diagnostyczne są jedynie badaniami pomocniczymi. Powinny być interpretowane tylko w zestawieniu z badaniem lekarskim i wywiadem dotyczącym choroby. Przy analizie poszczególnych badań biochemicznych należy mieć na uwadze, że nawet prawidłowy ich wynik nie wyklucza istnienia uszkodzenia nieraz poważnego czynności wątroby.

Jedną z najbardziej wartościowych metod diagnostycznych jest ocena histopatologiczna wycinka wątroby, który pobiera się w czasie nakłucia specjalną igłą. Wskazaniem do tego badania w zakażeniu HBV jest przewlekłe zapalenia wątroby.

Profilaktyka

W Polsce na mocy odpowiednich zarządzeń prowadzone są obowiązkowe, bezpłatne szczepienia przeciwko wzw B (od marca 1996r. rozszerzono szczepienia noworodków przeciwko wzw B na cały kraj).

Konieczne jest propagowanie i zalecanie tych szczepień wszystkim osobom, które nie są objęte szczepieniami obowiązkowymi, a przede wszystkim dzieciom i młodzieży, ponieważ przy istniejącym w naszym kraju dość licznych źródłach zakażenia tylko wytworzenie odporności indywidualnej może uchronić nas przed zakażeniem.

Zgodnie z Programem Szczepień Ochronnych szczepienia p/ wzw B są szczepieniami obowiązkowymi dla:

noworodków,
młodzieży w wieku 14-15 lat,
pracowników służby zdrowia wykonujących zawody o wysokim ryzyku zakażenia
osób kształcących się w zawodach medycznych,
sób z bliskiego otoczenia chorych na wzw B i nosicieli wirusa HBV.

Szczepienia w tej grupie obejmują podanie trzech dawek szczepionki w schemacie:

I - dawka
po miesiącu II dawka
po pięciu miesiącach od II dawki III dawka

Szczepienie p/ wzw B jest zalecane ( nie obowiązkowe ) dla:

osobom, które ze względu na tryb życia lub wykonywane zajęcia są narażone na zakażenia związane z uszkodzeniem ciągłości tkanek lub poprzez kontakt seksualny
przewlekle chorym o wysokim ryzyku zakażenia nieszczepionym w ramach szczepień obowiązkowych
chorym przygotowywanym do zabiegów operacyjnych
dzieciom i młodzieży, nie objętym dotąd szczepieniami obowiązkowymi
osobom dorosłym, zwłaszcza w wieku starszym.

Przeciwwskazania do podawania szczepionek p/wzw B:

nadwrażliwość na składniki szczepionki,
ostra infekcja - czasowe przesunięcie szczepień
nadmierne reakcje po poprzednich szczepieniach

Szczepionki monowalentne (pojedyncze) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B:

Engerix- firma SmithKline Beecham - (szczepionka może być podawana według następujących schematów:
- schemat 3 dawkowy - I dawka, po miesiącu II dawka, po pięciu miesiącach od II dawki III dawka, dawka przypominająca po 5 latach od szczepienia podstawowego,
- schemat 4 dawkowy - I dawka, po miesiącu II dawka, po miesiącu III dawka i po roku od początku szczepienia IV dawka, dawka przypominająca po 8 latach od szczepienia podstawowego,
- schemat przyśpieszony - I dawka, po 7 dniach II dawka, po 14 dniach od II dawki III dawka, dawka przypominająca po 12 miesiącach od I dawki)
H-B-Vax - firma Merck Sharp & Dohme (szczepionkę można podawać według kilku schematów:
- I schemat- 0,1,6 miesięcy,
- II schemat 0,1,12 miesięcy,
- III schemat 0,1,2 miesięcy,
- IV schemat 0,2,4 miesięcy,
- V schemat 0,1,2,12 miesięcy,)

Szczepionki skojarzone (wieloważna) przeciwko wzw A i B. Szczepienie podstawowe obejmuje 3 dawki szczepionki podane w schemacie:

I dawka
po miesiącu II dawka
po pięciu miesiącach od II dawki - III dawka

Dawka przypominająca:

po 5 latach ponownie szczepienie skojarzone - pojedyncza dawka Twinrixu,
lub doszczepianie szczepionkami monowalentnymi:
- po 5 latach - pojedyncza dawka szczepionki p/WZW B
- po 10 latach - pojedyncza dawka szczepionki p/WZW A

Rodzaje szczepionek:

Twinrix Junior - firma SmithKline Beecham - (szczepionka przeznaczona dla osób od 1 roku życia do 15 roku życia włącznie)
Twinrix Adult - firma SmithKline Beecham - (szczepionka przeznaczona dla osób od 16 roku życia.)

Szczepionka skojarzona przeciwko wzw typu B i zakażeniom bakterią Haemophilus influenzae typ b:

PROCOMVAX - firma Merck Sharp & Dohme (Procomvax powinno być wykonane w następujących miesiącach życia dziecka: I dawka w 2 miesiącu, II dawka w 4 miesiącu, III dawka w 12-15 miesiącu życia. Jeżeli szczepionki nie można podać w tych terminach to należy podać dwie dawki w odstępie dwóch miesięcy, a trzecią dawkę w odstępie od ośmiu do jedenastu miesięcy po drugiej dawce.)

Szczepionki skojarzone przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi
i wirusowemu zapaleniu wątroby typu B:

Tritanrix Hep B - firma SmithKline Beecham - (Szczepionka przeznaczona jest dla dzieci powyżej 6 tyg. życia i ze względu na pełnokomórkowy składnik krztuśca zgodnie z polskim kalendarzem szczepień może być stosowana do 3 roku życia w miejsce DTP i WZW B.
Infanrix Hep B - firma SmithKline Beecham - (Szczepionkę można stosować u dzieci od 2 miesiąca życia według różnych schematów:
- 2,4,6 miesiąc życia z dwu miesięcznymi odstępami pomiędzy poszczególnymi dawkami,
- 3,4,5 miesiąc życia lub 3,5,7 miesiąc życia lub 3,5,11 miesiąc życia lub 3,5,12 miesiąc życia z zachowaniem co najmniej miesięcznych przerw między poszczególnymi dawkami.)

Uodpornienie bierne
Profilaktyka po ekspozycji na zakażenie polega zawsze na równoczesnym uodpornieniu biernym i czynnym czyli na podaniu HBIG (immunoglobuliny wzw B) oraz szczepieniu. Po kontakcie z zakażoną krwią HBIG powinno się podać narażonemu na zakażenie w ciągu 24h., a I dawkę szczepionki jak najszybciej. Jeśli narażony odmawia szczepienia należy powtórzyć dawkę HBIG po miesiącu.

Noworodki matek nosicielek HBV powinny poza szczepionką otrzymać swoistą immunoglobulinę zawierającą przeciwciała anty HBs (tzw. HBIG) w ciągu pierwszych 12h życia (uodpornienie bierne).

Uodpornienie czynno-bierne stosuje się również w przypadku skaleczenia lub po kontakcie z materiałem zakażonym wirusem wzw typu B przez personel medyczny.

Duże znaczenie w profilaktyce ma przestrzeganie podstawowych zasad higieny oraz przepisów dotyczących sterylizacji sprzętu wielorazowego użytku, używanie jak najwięcej sprzętu jednorazowego użycia.

Leczenie

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B w większości przypadków jest chorobą samoleczącą się. Podstawą leczenia jest odpoczynek fizyczny i psychiczny. W ostrym okresie choroby chorzy sami ograniczają swoją aktywność ze względu na osłabienie i dolegliwości subiektywne. Nie mają wtedy łaknienia i nie należy ich nakłaniać do jedzenia. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien stosować dietę pod kontrolą samopoczucia. Powinien unikać posiłków, po których ma dolegliwości w obrębie jamy brzusznej np. wzdęcia, nudności, odbijania, bóle pod prawym łukiem żebrowym. W okresie tym obowiązuje zakaz spożywania alkoholu przez co najmniej 1rok. Gdy pojawia się poprawa należy indywidualnie zwiększać aktywność fizyczną jednak okres niepodejmowania zajęć zawodowych powinien wynosić co najmniej dwukrotnie tyle ile pobyt w szpitalu.

Piorunujące zapalenie wątroby wymaga intensywnego farmakologicznego, wyrównującego zaburzenia wywołane uszkodzeniem tego narządu leczenia, a wstąpienie ostrej niewydolności wątroby nawet przeszczepu tego narządu.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby stanowi trudny i nierozwiązany nadal problem. Wymaga starannego rozważenia wielu okoliczności. W szczególnych przypadkach decyzja o podjęciu leczenia powinna być podejmowana w odpowiednio wyposażonych klinikach, w których pracuje doświadczony zespół lekarski. Celem leczenia przewlekłego wzw B jest: eliminacja HBV, zmniejszenie zakaźności, zatrzymanie postępu choroby. Dla uzyskania tych celów stosuje się leki przeciwwirusowe i modyfikujące układ odpornościowy oraz leki przeciwzapalne przeciwwłóknieniowe. Współcześnie najczęściej stosowanym lekiem przeciwwirusowym jest interferon alfa (np. Intron A, Roferon A). Do rutynowego stosowania w przewlekłym wzw B została też zakwalifikowana lamiwudyna (Zeffix).

Rokowanie

Pełny powrót do zdrowia u około 80% chorych następuje po około 3 miesiącach, a pełne wyleczenie uzyskuje się u około 90% chorych. Nawroty choroby zdarzają się u około 2-15% chorych zwłaszcza po zbyt wczesnym obciążeniu pracą i po spożywaniu alkoholu a u około 5-10% nie następuje eliminacja wirusa HBV i choroba przechodzi w stan przewlekły.
Data publikacji: 2002-02-02
lek. med. Bogdan Kowalczyk
medycyna rodzinna
źródło:mediweb
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post