Aspekty diagnostyki i terapii raka jelita grubego

Choroby układu pokarmowego; przełyku, żołądka, jelit, wątroby, trzustka, dróg żółciowych, odbytu)
admin. med.

Aspekty diagnostyki i terapii raka jelita grubego

Post autor: admin. med. »

Współczesne aspekty diagnostyki i terapii raka jelita grubego
autor: Maria Magdalena Bujnowska-Fedak, Jacek Czajor, Andrzej Steciwko
źródło: "TERAPIA" NR 9 (229), WRZESIEŃ 2009, Strona 69-73
Dr n. med. Maria Magdalena Bujnowska-Fedak1,
lek. Jacek Czajor1,
prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko1,2
1Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej AM
we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko
2Państwowa Medyczna Wyższa Szkoła Zawodowa w Opolu
Rektor: prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko

Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych schorzeń nowotworowych w krajach wysoko rozwiniętych. Polska należy do krajów o średniej zapadalności na raka jelita grubego. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet zajmuje on drugie miejsce pod względem zachorowalności na nowotwory (1). Każde podejrzenie choroby powinno jak najszybciej zapoczątkować postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne, co może przyczynić się do znacznego spadku umieralności.

Ryzyko występowania raka jelita grubego jest ściśle powiązane z wiekiem i swój szczyt osiąga w ósmej dekadzie życia. Dlatego, mimo korzystnych zmian w trendach umieralności z powodu nowotworów złośliwych obserwowanych w wielu krajach europejskich, niepokoi narastający problem związany ze starzeniem się społeczeństw i konsekwencji z tym związanych.

Z powodu narastającego obciążenia nowotworami uchwalono Rezolucję Zgromadzenia Światowej Organizacji Zdrowia dotyczącą prewencji i kontroli nowotworów, która zmotywowała wiele krajów do rozwoju programów zmniejszających zachorowalność i umieralność z powodu nowotworów. W Polsce obowiązuje ustawa z dnia 1 lipca 2005 r. o ustanowieniu programu wieloletniego „Narodowy program zwalczania chorób nowotworowych” (Dz. U. z dnia 2 sierpnia 2005 r.), realizowanego od 2000 roku (2).

Stany przedrukowe

W większości przypadków rak jelita grubego powstaje z narastających miejscowo łagodnych gruczolaków (polypus adenomatosus), które ulegają w ciągu 7-12 lat przemianie nowotworowej (rozrostowi komórek nabłonkowych ze zmianami dysplastycznymi). Objęcie przez dysplazję warstwy mięśniowej błony śluzowej jest jednoznaczne z rozpoznaniem raka inwazyjnego. Ryzyko rozwoju raka zależy od kształtu, wielkości, liczby oraz budowy histologicznej polipów. Makroskopowo można je podzielić na polipy uszypułowane, półuszypułowane, siedzące i płaskie. Histologicznie natomiast na: cewkowe (65-85%), cewkowo-kosmkowe (16-27%) i kosmkowe (3-9%). Największe ryzyko rozwoju raka występuje w przypadku polipów o budowie kosmkowej (adenoma villosum) i oceniane jest na 29-70%. W gruczolakach cewkowych (adenoma tubulare) rak rozwija się w 5-10% (3). Obok budowy histologicznej znaczenie ma również wielkość zmiany. W polipie o średnicy < 1 cm ryzyko wykrycia raka wynosi około 1%, przy polipie 1-2 cm wzrasta do 10%, a do 45% dla polipów > 2 cm. Istotna jest także lokalizacja i kształt zmiany, co może mieć wpływ na stosowaną metodę leczenia i jej skuteczność (5).

Do stanów przedrakowych raka jelita grubego, poza pojedynczymi gruczolakami, zalicza się także zespoły polipowatości rodzinnej oraz nieswoiste choroby zapalne jelit: wrzodziejące zapalenie jelita grubego (z około 20-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania) oraz chorobę Leśniowskiego-Crohna (wzrost ryzyka 5-krotny). Na szczególną uwagę zasługuje gruczolakowata polipowatość rodzinna (familial adenomatous polyposis, FAP), która nieleczona w 100% prowadzi do powstania raka. Jest ona dziedziczona autosomalnie dominująco, a pełny obraz (ponad 100 polipów gruczolakowatych) rozwija w 3.-4. dekadzie życia. Jej rozpoznanie jest wskazaniem do profilaktycznej kolektomii bądź proktokolektomii w 2. lub 3. dekadzie życia.

Dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (hereditary nonpoliposis colorectal cancer, HNPCC; zespół Lynch) jest związany z 80% ryzykiem rozwoju raka okrężnicy i odbytnicy oraz większym ryzykiem rozwoju nowotworów poza układem pokarmowym. W tym przypadku jednak postępowanie terapeutyczne nie różni się od tego w nowotworach sporadycznych (6).

Symptomatologia ogólna

Niestety nie ma żadnych pewnych wczesnych objawów raka okrężnicy. Początkowo choroba może przebiegać bezobjawowo, często objawy są niecharakterystyczne. Pacjenci najczęściej zgłaszają bóle brzucha i wzdęcia oraz objawy krwawienia do przewodu pokarmowego. Charakter dolegliwości zgłaszanych przez chorych może być zależny od lokalizacji guza. W 60% zajmuje on odbytnicę, w 20% esicę, w 10% okrężnicę wstępującą i w 10% pozostałe odcinki jelita grubego (7).

Dla raka lewej połowy okrężnicy charakterystyczne są krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, wzdęcia i bóle kolkowe, zmiana rytmu wypróżnień. Do objawów w raku odbytnicy mogą dołączyć: uczucie niecałkowitego wypróżnienia, bolesne parcia na stolec, bóle krocza. Rak odbytu może przebiegać z krwawieniem, świądem, uczuciem ciała obcego, nietrzymaniem gazów i stolca, śluzową wydzieliną z odbytu.

W raku prawej połowy okrężnicy częściej mamy do czynienia z ciemną barwą stolca, bólami prawej części brzucha, niedokrwistością z niedoboru żelaza, ewentualnie wyczuwalnym w tej okolicy przez powłoki guzem.

Nie możemy także zapominać o objawach mniej specyficznych, mogących sugerować toczący się w organizmie proces nowotworowy, np. utrata masy ciała, powiększenie węzłów chłonnych, osłabienie, przewlekłe stany podgorączkowe, przewlekły ból, a także o najczęstszych miejscach przerzutowania tego nowotworu: wątrobie i płucach.

Przy podejrzeniu raka okrężnicy diagnostykę należy rozpocząć od badania palpacyjnego per rectum, a następnie rozszerzyć diagnostykę o wymagane badania, np. rekto-, sigmoido-, kolonoskopię, testy na krew utajoną, badanie radiologiczne metodą podwójnego kontrastu, ultrasonografię transrektalną, USG/TK jamy brzusznej, angio-TK wątroby czy rtg/TK klatki piersiowej.

Najważniejsze metody diagnostyczne

Kolonoskopia
Aktualnie kolonoskopia jest uważana za złoty standard w diagnostyce raka jelita grubego. Jest to metoda najbardziej czuła i specyficzna. Dla polipów o średnicy > 6 mm osiąga czułość do 92,3% (8). Daje możliwość badania histopatologicznego zaobserwowanych zmian, działania terapeutycznego przez ich usunięcie, a później określenie radykalności zabiegu. Kolonoskopia konwencjonalna może być wspomagana barwieniem powierzchni błony śluzowej (chromoendoskopia) oraz optycznym powiększeniem obrazu. Znajduje to uzasadnienie szczególnie w przypadku coraz częstszego wstępowania raka w małych zmianach płaskich lub endofitycznych (9).

Podstawą rozpoznania jest badanie histologiczne wycinka z kolonoskopii, a później całego wyciętego guza, umożliwiające również ocenę stopnia zróżnicowania choroby i klasyfikację.

Winawer i wsp. w badaniu National Polyp Study wykazali, że polipektomia może zmniejszyć zachorowalność na raka jelita grubego o 76-90% (10).

Test na krew utajoną w stolcu
Jest jedną z pierwszych i wciąż najbardziej rozpowszechnionych na świecie metod skryningowych dla raka jelita grubego. Amerykańskie badania wykazały, że stosowanie tego testu co 1-2 lata w populacji osób między 50.-80. r.ż. pozwala zredukować liczbę zgonów z powodu nowotworów jelita grubego o 15-33% (11). W brytyjskim programie skryningu raka jelita grubego rozpoczętym w 2006 roku badaniu poddało się ponad 270000 osób (dane z kwietnia 2009 roku). Wykryto 552 przypadki nowotworu, z czego 16,6% stanowiły polipy, 48% było nowotworami w stopniu A wg Dukesa, a 1% pacjentów w czasie diagnostyki wykazywało już przerzuty (12).

W aptekach dostępne są testy, które pacjent może przeprowadzić w domu. Dzielą się one na dwie grupy, w zależności od użytej metody:

próba gwajakolowa (np. Haemoccult) - wykrywająca w kale pseudoperoksydazę hemoglobiny, wymaga stosowania na kilka dni przed badaniem diety wykluczającej pokarmy zawierające peroksydazę (np. czerwone mięso, niektóre warzywa - rzodkiewka, kalafior, brokuły). Próba ta obarczona jest dużym ryzykiem wyników fałszywie dodatnich (13)
próba immunohistochemiczna, wykorzystująca przeciwciała przeciwko ludzkiej hemoglobinie, metoda czulsza i bardziej swoista (np. SmarTest, Hem-Check), wykrywająca hemoglobinę w stolcu

W obu metodach wymagane jest kilkukrotne powtórzenie testu z powodu nieregularności krwawienia z polipów. Jedynie 20-40% osób z polipami ma dodatni wynik tego testu (13).

Zdrowy dorosły człowiek dziennie wydala około 0,5-1,5 ml krwi. Każdy wynik pozytywny powinien być zweryfikowany za pomocą kolonoskopii.

Sigmoidoskopia
Badanie to jest obecnie coraz rzadziej wykonywane jako metoda wczesnej diagnostyki w raku jelita grubego. Badania wykazują, że użycie samej sigmoidoskopii jako metody skryningowej wiąże się z dużym ryzykiem niewykrycia zmian, które można potwierdzić podczas kolonoskopii. W jednym z badań wykazano, że sigmoidoskopowo można wykryć jedynie 35% zmian, które udaje się zaobserwować przy badaniu całej długości jelita grubego metodą kolonoskopii (14). Ponadto zaobserwowano tendencję do tzw. proksymalizacji umiejscowienia raków jelita grubego, czyli wzrostu częstości występowania raka w odcinkach oddalonych od odbytu (15).

Kolonografia TK (wirtualna kolonoskopia)
Metoda ta wykorzystuje spiralną tomografię komputerową do trójwymiarowego odzwierciedlenia ścian i wnętrza jelita grubego. Po oczyszczeniu jelita grubego i wypełnieniu powietrzem wykonuje się badanie TK, a następnie specjalne oprogramowanie tworzy przestrzenny obraz jelit. Jest to badanie lepiej tolerowane przez pacjentów, szybsze i niewymagające sedacji, w porównaniu z kolonoskopią optyczną. Umożliwia ponadto klasyfikację w systemie TNM i diagnostykę innych narządów jamy brzusznej i miednicy. Wadą jest m.in. brak możliwości oceny barwy błony śluzowej czy pobrania materiału do badań. Nie wykazano jeszcze by metoda ta obniżała śmiertelność związaną z występowaniem raka jelita grubego. Mimo ciągłego jej rozwoju i doskonalenia, wirtualna kolonoskopia jest obarczona ryzykiem niewykrycia wszystkich małych polipów czy nacieków nowotworowych (16). Według Pickhardta i wsp. na podstawie badań przeprowadzonych na grupie 1233 bezobjawowych dorosłych osób, dla polipów ≥ 8 mm, czułość tej metody określono na poziomie 89-94%, a specyficzność w granicach 92-96% (8).

Wlew doodbytniczy metodą podwójnego kontrastu
To również metoda coraz rzadziej stosowana w świecie i ustępująca pola kolonoskopii.

Jedno z badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych wykazało czułość tego badania na poziomie 50% dla polipów wielkości ≥ 1 cm (17). Ponadto sam fakt uwidocznienia zmiany wiąże się z koniecznością przeprowadzenia następnie pełnej kolonoskopii.

Testy enzymatyczne
Od kilku lat na rynku światowym, ostatnio także w Polsce, pojawiły się testy enzymatyczne na obecność izoenzymu M2 kinazy pirogronianowej (Tumor M2-PK). Izoenzym M2-PK jest kluczowym enzymem glikolizy szybko rosnących komórek. W zdrowych tkankach enzym występuje w postaci różnych izomerów-, np. forma L-PK w wątrobie czy M1-PK w mózgu. W procesie nowotworowym zanikają formy enzymu charakterystyczne dla danych tkanek, a przewagę zyskuje forma M2, którą można wykryć w kale metodą immunoenzymatyczną ELISA. Forma ta pojawia się również w przewlekłych zapaleniach jelita grubego, gruczolakach i polipach. Oznaczanie markera M2-PK guza w kale wykazuje wyższą czułość niż badanie kału na krew utajoną w stolcu przy wykorzystaniu pojedynczej, niewielkiej próbki kału. Jednak jest ona znacznie zróżnicowana pod względem wielkości guza i tak dla T1, T2, T3, T4 czułość wynosi odpowiednio 56%, 57%, 80% i 83% (18). Testy te można kupić w wybranych aptekach w Polsce (19). Pacjent otrzymuje jedynie zestaw do pobrania materiału do badania, ale w cenę (ok. 160 zł) wliczony jest koszt przesyłki kurierskiej oraz wykonania testu w specjalistycznym laboratorium w Poznaniu (próbka musi być dostarczona w ciągu 48 godzin). W przypadku każdego wyniku dodatniego należy przeprowadzić pełną kolonoskopię. W chwili obecnej testy te są dość kosztowne, a do oceny ich wymiernej wartości klinicznej, m.in. jako metody przesiewowej, konieczne są dalsze badania na większych populacjach pacjentów.

Wciąż trwają badania nad testami wykrywającymi zmutowane geny onkogenne (K-ras) lub supresorowe (np. p53, APC) z wynikami czułości rzędu 70-80% dla raków oraz 40-70% dla gruczolaków (20,21). Wiązana jest z nimi duża nadzieja, jednak wymagają jeszcze wielu badań i analiz.

Leczenie raka jelita grubego
W wyborze metody leczenia raka jelita grubego decydujące znaczenie ma stopień zaawansowania i umiejscowienia guza.

Polipy wykryte w badaniu endoskopowym powinny zostać:

zniszczone prądem diatermicznym, gdy ich średnica nie przekracza 4 mm
usunięte pętlą diatermiczną (> 4 mm)
usunięte z dostępu brzusznego (gdy średnica główki uszypułowanego polipa > 3,5 cm lub średnica podstawy > 2 cm)

Gdy w badaniu mikroskopowym zostanie stwierdzone ograniczenie zmiany jedynie do błony podśluzowej i mamy pewność, że zmiana została usunięta w całości, można poprzestać na miejscowym wycięciu guza (6). W przypadku zmian, które uległy fragmentacji bądź też nie można określić zakresu resekcji, zaleca się kolektomię z wycięciem węzłów chłonnych (22).

Leczenie chirurgiczne
Najważniejszym aspektem terapii raków jelita grubego, w kontekście leczenia radykalnego, jest zabieg operacyjny wycięcia fragmentu jelita z guzem, krezką i marginesem zdrowego jelita, a także okolicznych węzłów chłonnych z obszarem spływu chłonki (tzw. resekcja en bloc). W zależności od lokalizacji guza wykonuje się: hemikolektomię prawo- i lewostronną, resekcję poprzecznicy, esicy, resekcję przednią bądź brzuszno-kroczową odbytnicy.

W randomizowanym badaniu na grupie 872 pacjentów wykazano, że kolektomia laparoskopowa nie ustępuje pod względem wyników leczenia otwartej resekcji okrężnicy (23).

Aktualnie w leczeniu guzów odbytnicy stosuje się technikę całkowitego usuwania „na ostro” mesorectum (otaczającej odbytnicę tkanki tłuszczowej wraz z naczyniami i węzłami chłonnymi). Preparacja „na ostro” pozwoliła zmniejszyć odsetek wznów miejscowych do <10% (24).

Kolejne metody leczenia raka jelita grubego, radioterapia oraz chemioterapia, mogą mieć charakter terapii neoadiuwantowej (wstępnej, indukcyjnej) bądź adiuwantowej (uzupełniającej).

Celem terapii neoadiuwantowej i adiuwantowej w raku odbytnicy jest zapobieganie nawrotom miejscowym po resekcji guza. W leczeniu raka okrężnicy terapia adiuwantowa ma zapobiec powstaniu zmian przerzutowych i rozsianej chorobie nowotworowej przez wczesne zniszczenie mikroprzerzutów.

Radioterapia
Radioterapia przedoperacyjna jest częścią leczenia radykalnego. Ze względu na lokalizację źródła promieniowania dzielimy ją na teleradioterapię - napromienianie z pewnej odległości od chorego oraz brachyterapię - źródło pozostaje w kontakcie z pacjentem. W raku odbytnicy znalazła zastosowanie bezpieczniejsza metoda brachyterapii: afterloading, która polega na umieszczeniu aplikatorów w tkankach lub jamach ciała, a następnie zdalnym wprowadzeniu źródła promieniowania.

Wskazaniami do stosowania radioterapii są: rak odbytnicy do 8-10 cm od brzegu odbytu (do załamka otrzewnej), zaawansowanie T3-4 przy Nx-0, M0 oraz każde N 1-2, a także miejscowo zaawansowany i nieresekcyjny guz odbytnicy. Zaobserwowano poprawę kontroli miejscowej, wydłużenie czasu przeżycia bez wznowy oraz przeżycia całkowitego w porównaniu do pacjentów leczonych tylko operacyjnie (25). Często stosowany jest schemat napromieniania wysokimi dawkami frakcyjnymi po 5 Gy do dawki całkowitej 25 Gy (radioterapia krótkotrwała). Zabieg operacyjny powinien być wykonany w czasie do 7 dni albo po 4-5 tygodniach od napromieniania, by odczyn popromienny nie utrudniał gojenia. W radioterapii długotrwałej stosowane są konwencjonalne dawki frakcyjne (1,8-2,0 Gy) do dawki całkowitej około 50 Gy w okresie do 5 i pół tygodnia. Najczęściej jednak ten schemat stosowany jest w połączeniu z chemioterapią.

Wskazaniami do radioterapii pooperacyjnej (adiuwantowej) jest np. naciekanie tkanki tłuszczowej okołojelitowej, zajęcie węzłów chłonnych, szerzenie procesu wzdłuż włókien nerwowych, zatory komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych i chłonnych, niski stopień dojrzałości nowotworu (G III), perforacja ściany jelita przez nowotwór lub chirurga (26).

Chemioterapia
Mimo dominacji metod chirurgicznych w leczeniu raka jelita grubego, w badaniach rozpoczętych już w latach osiemdziesiątych wykazano znaczący wpływ chemioterapii adiuwantowej na wydłużenie czasu wolnego od choroby i zwiększenie odsetka przeżyć 5-letnich (grupy badawcze - NCCTG, NSABP)(27).

Chemioterapia indukcyjna, w przypadkach nieoperacyjnego raka jelita grubego z przerzutami, może przyczynić się do regresji zmian w stopniu umożliwiającym leczenie chirurgiczne (hemikolektomię z/bez częściowej hepatektomii).

Według wytycznych ESMO (European Society for Medical Oncology) z 2007 roku, chemioterapia adiuwantowa jest zalecana dla stadium T1-4, N1-2, M0 (stadium III). Leczeniem z wyboru jest schemat FOLFOX4 (dożylny 5- fluorouracyl/5-FU, leukoworyna/LV, oxaliplatyna), poziom wiarygodności danych 1. W II stopniu zaawansowania nie został jeszcze wybrany najkorzystniejszy schemat leczenia, a do obecnie stosowanych należą: FOLFOX4, 5- FU/LV, monoterapia kapecytabiną.

Wykazano ponadto, że zastosowanie chemioradioterapii, jako leczenia uzupełniającego zabieg operacyjny, jest skuteczniejsze niż sama radioterapia (28).

W dalszym ciągu nie udało się jednoznacznie określić, która z metod chemioradioterapii: wstępna czy uzupełniająca, jest skuteczniejsza. Prowadzone są dalsze badania dotyczące tego zagadnienia.

Chemioradioterapia adiuwantowa w schemacie FOLFOX 4, w stopniu II raka okrężnicy, daje szanse przeżycia wolnego od nawrotu choroby do 85,1% (29).

W nieoperacyjnym raku jelita grubego radioterapia i chemioterapia są stosowane jako samodzielne metody terapeutyczne (paliatywne). Głównym ich celem jest poprawa jakości życia pacjenta, a nie wpływ na jego długość. Na tym etapie znaczenie mają także metody utrzymujące drożność przewodu pokarmowego, takie jak: zespolenia omijające, wyłonienie sztucznego odbytu, krio-, lasero-, elektroterapia (dla zmian zlokalizowanych dystalnie).

Badanie poziomu antygenu rakowo-płodowego (carcino-embryonic antigen, CEA) znalazło zastosowanie w monitorowaniu pacjentów leczonych z powodu raka okrężnicy. W II i III stopniu zaawansowania klinicznego choroby antygen CEA powinien być oznaczany co 3-6 miesięcy przez 2 lata, a następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata po leczeniu operacyjnym. Wzrost stężenia CEA może świadczyć o wznowie bądź rozsiewie procesu nowotworowego. W leczeniu paliatywnym i przy przerzutach do węzłów chłonnych oznaczanie poziomu tej glikoproteiny stanowi niezależny czynnik rokowniczy (30).

Podsumowanie

Rak jelita grubego jest narastającym problemem krajów rozwijających się. Obserwujemy ciągły postęp i doskonalenie metod i schematów leczniczych. Wydaje się, że nie do końca wykorzystujemy nasze możliwości diagnostyczno-terapeutyczne, gdyż przeżywalność 5-letnia w Europie wynosi 43%, a w USA 62%. Niezmiernie ważne jest wdrażanie i konsekwentne realizowanie programów profilaktycznych, by wyłonić osoby z grup ryzyka i interweniować we wczesnych stadiach zaawansowania choroby.

Współcześnie medycyna koncentruje się nie tylko na przedłużeniu życia, ale kładzie nacisk na jak najwyższą jego jakość. Celem naszych działań powinna być zatem próba przywrócenia chorego do pełnienia wszystkich ról społecznych. Dużo do zdziałania mamy jeszcze na polu świadomości pacjentów, aby diagnoza raka jelita grubego motywowała ich do podjęcia natychmiastowego leczenia, a nie oznaczała wyroku śmierci.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post