Lek przeciwzapalny stosować w leczeniu astmy

Rozpoznawanie, profilaktyka i leczenie chorób wewnętrznych, choroby wieku starszego, choroby zakaźne, układu oddechowego, diabetologia, alergie.
admin. med.

Lek przeciwzapalny stosować w leczeniu astmy

Post autor: admin. med. »

dr med. Maciej Kupczyk1,2, Barbro Dahlén MD2, Sven-Erik Dahlén MD PhD2
Data utworzenia: 30.01.2012
Ostatnia modyfikacja: 31.01.2012
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2012/01

1 Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
2 Centre for Allergy Research, Karolinska Institutet, Sztokholm, Szwecja

Od Redakcji: Artykuł ten ukazał się w "Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej" 12/2011.

Skróty: GINA - Global Initiative for Asthma, GKS - glikokortykosteroid(y), LABA - β2-mimetyki długo działające, LTRA - antagonisty receptora leukotrienowego

Wprowadzenie

Astma jest przewlekłą, niejednorodną chorobą zapalną dróg oddechowych, definiowaną na podstawie cech klinicznych, patofizjologicznych i patomorfologicznych.1 Powszechnie wiadomo, że pojęcie astmy obejmuje kilka różnych fenotypów,2 mających określone cechy kliniczne i patofizjologiczne oraz swoiste biomarkery; fenotypy te łączy się na podstawie typowych objawów (utrudnienia przepływu powietrza w drogach oddechowych i nadreaktywności dróg oddechowych). Ta niejednorodność znajduje odzwierciedlenie w dość złożonej i opisowej definicji choroby oraz wyraźnie wpływa na naszą codzienną praktykę kliniczną. W niektórych ciężkich przypadkach do osiągnięcia sukcesu klinicznego i dobrej kontroli choroby konieczne są: złożone postępowanie diagnostyczne, rozpoznanie różnicowe oraz zindywidualizowana edukacja i terapia.




Jak to jednoznacznie stwierdzono w międzynarodowych wytycznych rozpoznania i leczenia astmy - Global Initiative for Asthma (GINA)1 - istnieją mocne dowody na to, że w większości przypadków za pomocą odpowiedniego leczenia można dobrze kontrolować kliniczne objawy astmy, w tym objawy występujące w ciągu dnia i w nocy, zaburzenia snu, ograniczenie aktywności i upośledzenie czynności płuc, a także stosowanie leków doraźnych w celu zniesienia objawów. Dobra kontrola choroby jest głównym celem leczenia astmy, ponieważ poprawia jakość życia chorych, zmniejsza częstość zaostrzeń i obniża koszty opieki zdrowotnej. Leki stosowane w leczeniu astmy dzieli się na leki kontrolujące przebieg choroby i leki objawowe.1 Te ostatnie to głównie szybko działające β2-mimetyki wziewne, które szybko znoszą skurcz oskrzeli i objawy podmiotowe. Leki kontrolujące powinno się przyjmować profilaktycznie i przewlekle, aby utrzymać optymalną kontrolę astmy, która - jak się uważa - jest głównie efektem przeciwzapalnego działania tych leków. Należą do nich: glikokortykosteroidy (GKS) wziewne i stosowane ogólnoustrojowo, leki przeciwleukotrienowe, β2-mimetyki długo działające (LABA, które należy stosować wyłącznie w połączeniu z GKS wziewnymi), teofilina i przeciwciała anty-IgE.

Główną strategię leczenia astmy można podsumować jako terapię stopniowaną o zwiększanej i zmniejszanej intensywności. U chorych, u których astma nie jest dobrze kontrolowana (o czym świadczą: częste występowanie objawów podmiotowych, ograniczenie aktywności, potrzeba stosowania leków objawowych, upośledzenie czynności płuc i występowanie zaostrzeń), zaleca się zwiększenie dawki aktualnie stosowanego leku kontrolującego lub dodanie innego leku. Jeśli natomiast astma jest dobrze kontrolowana, dawkę lub liczbę leków kontrolujących powinno się zmniejszyć w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia skutków ubocznych i obniżenia kosztów leczenia. Według wytycznych GINA1 najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi w leczeniu astmy przewlekłej są GKS wziewne, które zaleca się jako leki kontrolujące pierwszego wyboru zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leki przeciwleukotrienowe zwykle stosuje się jako leki dodawane w drugim rzucie, aczkolwiek można rozważyć ich stosowanie w pierwszej kolejności w skurczu oskrzeli wywoływanym wysiłkiem, u pacjentów ze współistniejącym alergicznym nieżytem nosa i u dzieci z astmą i częstymi zakażeniami wirusowymi.3

W aktualnych wytycznych zalecenia dotyczące wyboru leków, prewencji i strategii postępowania opierają się niemal wyłącznie na wynikach badań z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą. Badania z randomizacją są dobrym źródłem informacji na temat mechanizmu, działania leku, jego skuteczności i ostrych skutków ubocznych. Jednak z powodu rygorystycznej metodologii mają one również pewne istotne ograniczenia. Głównym ograniczeniem jest zwykle sztuczny dobór pacjentów do badanych grup. Ścisłe kryteria włączenia do badania, które gwarantują, że badana grupa jest jednorodna i rozpoznanie choroby nie budzi wątpliwości, jednocześnie prowadzą do utworzenia kohorty, która nie odzwierciedla sytuacji, z jaką mamy do czynienia w naszej codziennej praktyce klinicznej. Ponadto ze względu na duże koszty badania z randomizacją zwykle trwają stosunkowo krótko (rzadko obserwacja jest dłuższa niż rok), a zatem nie są tak dobre do oceny czynników długoterminowych, takich jak zmienność choroby, częstość zaostrzeń, przestrzeganie zaleceń lekarskich i tolerancja leczenia, odległe zdarzenia niepożądane i preferencje pacjentów. Inne możliwości badania efektów terapii to badania obserwacyjne (prospektywne i retrospektywne) oraz badania pragmatyczne. Główną przewagą takich badań jest to, że grupy badane i warunki leczenia są dość podobne do tych, które spotykamy w codziennej praktyce klinicznej.

Jednym z ostatnio opublikowanych badań pragmatycznych przeprowadzonych w warunkach zwykłej, codziennej praktyki jest praca Price'a i wsp.4 Głównym celem tego badania była ocena rzeczywistej skuteczności antagonisty receptora leukotrienowego (LTRA), w porównaniu z GKS wziewnym, jako leku kontrolującego pierwszego rzutu, albo w porównaniu z LABA jako leku dodanego u chorych już przyjmujących GKS wziewny. Do badania włączono ponad 650 chorych, którzy byli obserwowani przez 2 lata przez swoich lekarzy opieki podstawowej, a głównym punktem końcowym badania była jakość życia związana z astmą. Autorzy wyciągnęli wniosek, że po 2 miesiącach stosowania LTRA był równie skuteczny jak GKS wziewny jako lek pierwszego rzutu oraz równie skuteczny jak LABA jako lek dodany do GKS wziewnego.

Po 2 latach wyniki były bardzo podobne, ale nie zostało spełnione z góry ustalone kryterium równoważności obu form terapii. W odniesieniu do innego punktu końcowego - poprawy czynności płuc - stwierdzono w ocenianych grupach taką samą poprawę przez całe 2 lata trwania badania. Praca ta wywołała wiele dyskusji, gdyż jej wyniki wyraźnie podważają aktualne zalecenia dotyczące leczenia astmy.1 Trzeba tu przypomnieć, że dotychczas opublikowane badania jednoznacznie udokumentowały działanie przeciwastmatyczne LTRA, które są niewątpliwie skuteczniejsze od placebo. Jednakże większość badań porównujących te leki z innymi wykazała również, że LTRA są mniej skuteczne niż GKS wziewne, choć w niektórych badaniach stwierdzono podobną kontrolę astmy w grupach otrzymujących te leki.4 W celu wyjaśnienia, jak te nowe dane mogą wpłynąć na naszą codzienną praktykę i aktualne wytyczne postępowania klinicznego w astmie, poniżej przedstawimy, co badania pragmatyczne wnoszą do naszej wiedzy.

Badania pragmatyczne i badania wyjaśniające

Różnice między badaniami wyjaśniającymi (mechanistycznymi, ang. explanatory trials [zwane też często badaniami skuteczności, ang. efficacy trials - przyp. red.]) a badaniami pragmatycznymi (ang. pragmatic trials [często nazywane badaniami użyteczności lub strategii klinicznych, ang. effectiveness or management trials - przyp. red.]) zostały ostatnio omówione przez Sacketta5 oraz Ware'a i wsp.6 Ujmując to pokrótce: różnią się one kilkoma głównymi aspektami, a mianowicie: kryteriami włączenia do badania, stosowaniem interwencji terapeutycznej i przestrzeganiem przyjmowania badanego leku przez pacjenta, jak również przestrzeganiem protokołów, intensywnością obserwacji i ocenianymi punktami końcowymi. Głównym celem wyjaśniającego badania z randomizacją jest ocena skuteczności określonej interwencji (leku lub innej procedury medycznej) w bardzo wyselekcjonowanej kohorcie pacjentów i w idealnych warunkach, podczas gdy w badaniach pragmatycznych analizuje się potencjalną rolę ocenianej interwencji w zwykłych warunkach w typowych grupach pacjentów spotykanych w codziennej praktyce, u których występują choroby współistniejące i którzy przyjmują również inne leki. Ponadto dopuszczalne są naturalne wahania w przestrzeganiu przyjmowania przepisanych leków. Trzeba podkreślić, że oba rodzaje badań są uzasadnione i uzupełniają naszą wiedzę, ale dotyczą różnych problemów klinicznych i naukowych. Badania wyjaśniające planuje się w celu oceny skuteczności badanego leku poprzez odpowiedź na pytanie, czy dany lek działa, wpływając na określone mechanizmy choroby. W badaniach pragmatycznych ocenia się użyteczność leku, o którym już wiadomo, że działa w idealnych warunkach. Główne pytanie brzmi, czy dany lek jest skuteczny u typowych pacjentów w warunkach codziennej praktyki, gdy wiele czynników może wpływać na końcowe efekty interwencji (tab.).

Tabela. Czynniki prawdopodobnie wpływające na skuteczność interwencji leczniczej w astmie w codziennej praktyce klinicznej

Czynnik Uwagi
choroby współistniejące alergiczny nieżyt nosa, polipy nosa, zapalenie zatok przynosowych, choroby sercowo-naczyniowe
status społeczno-ekonomiczny poziom wykształcenia i dochodów mają wpływ na dostępność do opieki zdrowotnej
palenie tytoniu czynność płuc jest zmniejszona u palaczy tytoniu i częściej występują u nich zaostrzenia
otyłość zaostrzenia występują częściej i czynność płuc jest gorsza u chorych otyłych
przestrzeganie przyjmowania leków może zależeć od postaci leku (tabletki vs inhalatory) i preferencji pacjenta
przestrzeganie planu leczenia pacjenci mogą w różnym stopniu przestrzegać zaleconego postępowania w razie zaostrzenia
monitorowanie leczenia częste i intensywne kontrole, zwłaszcza w pierwszych miesiącach po rozpoznaniu choroby, mogą poprawić przestrzeganie leczenia przez pacjenta
technika inhalacji istnieją różnice pomiędzy poszczególnymi inhalatorami (inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem, inhalatory suchego proszku)
sterydofobia nie tylko przed GKS stosowanymi ogólnoustrojowo, ale także wziewnymi
wiek chorzy w młodym wieku mogą słabiej przestrzegać zaleconego leczenia
doświadczenie lekarza może być różne u lekarzy wyszkolonych w chorobach alergicznych i chorobach płuc i tych, którzy nie przeszli takiego szkolenia
system opieki zdrowotnej dostęp do specjalistów i leków


Wyniki takiego badania mają szczególną wartość dla pracowników opieki zdrowotnej. W połączeniu z badaniami farmakoekonomicznymi badania pragmatyczne mogą ułatwić odpowiedź na pytanie, który lek najbardziej opłaca się stosować w zwykłej, codziennej praktyce, i przez to ułatwić kreowanie polityki zdrowotnej.5,6 Nie ma wątpliwości, że badania pragmatyczne dostarczają wielu interesujących dodatkowych informacji. Analizując wyniki badań z randomizacją, dowiadujemy się zwykle, że określony lek jest skuteczniejszy od placebo. Można jednak zadać sobie pytanie, jakie to ma znaczenie dla naszej praktyki klinicznej, gdyż nie leczymy naszych pacjentów za pomocą placebo. Ten problem jest uwzględniany przez niektóre instytucje regulacyjne, więc obecnie do zarejestrowania nowego leku często wymaga się udowodnienia, że ma on przewagę nad aktualnym "złotym standardem" terapii lub przynajmniej nie jest od niego gorszy. Jak stwierdzili Ware i wsp.: "badania pragmatyczne planuje się do oceny zwykłej praktyki i mają one mniej perfekcyjną metodykę w porównaniu z badaniami skuteczności".6 Wyzwaniem dla indywidualnych lekarzy i innych pracowników opieki zdrowotnej jest integracja informacji z tych dwóch rodzajów badań, które w zasadzie dotyczą bardzo różnych wymiarów oceny strategii postępowania.

Wpływ badań pragmatycznych na praktykę kliniczną w astmie

Niektóre z głównych słabości badań pragmatycznych to elastyczna metodyka, niepewne przestrzeganie zaleceń i utrata pacjentów z obserwacji. Dlatego też trudno jest ustalić, który czynnik w największym stopniu odpowiada za ogólny wynik badania. Dobrym tego przykładem jest badanie pragmatyczne Price'a i wsp.4 Podstawowym wnioskiem z tego badania jest to, że istnieje niewielka, jeśli w ogóle jakakolwiek różnica między LTRA i GKS wziewnymi w utrzymywaniu kontroli astmy w leczeniu pierwszego rzutu, a także między LTRA a LABA w terapii skojarzonej z GKS wziewnym. Jednakże z opisu metodyki i wyników badania jasno wynika, że na ostateczny efekt leczenia mogły mieć istotny wpływ różne czynniki. Interwencja była elastyczna i znacząca liczba chorych zmieniła grupę, można było stosować dodatkowe leczenie, mogli zostać włączeni do badania pacjenci z błędnym rozpoznaniem i mogło dochodzić do samoistnej poprawy. Próbując jednak ocenić wpływ różnych czynników na wynik badania, sugerowalibyśmy, że najważniejszą rolę odegrała droga podawania leku (tabletki vs inhalatory). Stwierdzono, że przestrzeganie przyjmowania LTRA było znacznie lepsze niż innych leków stosowanych w badaniu (65% vs 41% dla GKS wziewnych i 74% vs 46% dla LABA). Dobrze wiadomo, że przestrzeganie przyjmowania tabletek (zwłaszcza raz dziennie) jest znacznie łatwiejsze niż przyjmowania leków wziewnych.7

Wnioski

Badanie pragmatyczne przeprowadzone przez Price'a i wsp.4 wykazało, że LTRA stanowią alternatywę w leczeniu astmy i przynajmniej w zakresie ocenianych punktów końcowych mogą być równie skuteczne jak GKS wziewne w naszej codziennej praktyce. Leki przeciwleukotrienowe mogą mieć kilka zalet. Po pierwsze: montelukast i zafirlukast są dostępne w większości krajów jako leki generyczne, co obniża koszty leczenia. Po drugie: u wielu chorych na astmę występuje nieżyt nosa i LTRA mogą opanowywać także objawy ze strony nosa. Po trzecie: leki przeciwleukotrienowe mają bardzo dobry profil bezpieczeństwa, co może kontrastować z GKS - powszechna "sterydofobia" występująca u wielu pacjentów, jak sugerują także wyniki badania Price'a i wsp.,4 może dodatkowo mieć istotny wpływ na przestrzeganie zaleceń lekarskich. Jednakże GKS wziewne działają szeroko na wiele mechanizmów patofizjologicznych przewlekłego zapalenia, podczas gdy LTRA blokują tylko jeden szlak. Innym podejściem terapeutycznym może być łączenie leków przeciwleukotrienowych z lekami przeciwhistaminowymi, które - jak wykazano w badaniach z prowokacją alergenową8,9 - zapewniają dodatkową ochronę w astmie atopowej.

Trzeba jednoznacznie stwierdzić, że badanie Price'a i wsp.4 nie udowodniło, że LTRA są równoważnymi lekami przeciwzapalnymi względem GKS wziewnych, ale wykazało tylko, że jeśli stosowane są w nienadzorowanych warunkach podstawowej opieki zdrowotnej, to prawdopodobnie nie ma większej różnicy między tymi lekami w ogólnej odpowiedzi na leczenie. Jak wyżej wspomniano, najbardziej prawdopodobnym czynnikiem odpowiedzialnym za te nieco zaskakujące wyniki badania było to, że sposób podania leków (tabletki vs inhalator) może mieć większe znaczenie w codziennej terapii niż różnice farmakologiczne między nimi.

Nie ma wątpliwości, że badanie Price'a i wsp.4 zapoczątkowało interesującą dyskusję, która może doprowadzić do lepszego zrozumienia potrzeb klinicznych w leczeniu astmy. Jest za wcześnie na zmianę aktualnych zaleceń, ale potrzebne są dalsze badania pragmatyczne i obserwacyjne, gdyż dostarczają one dodatkowych informacji uzupełniających dane z badań z randomizacją. Głównym celem tych wszystkich wysiłków jest poprawa kontroli astmy i zmniejszenie obciążenia, jakie ta choroba stanowi dla pacjentów i społeczeństw. Być może w przyszłości wprowadzone zostaną nowe, zindywidualizowane sposoby leczenia astmy, ukierunkowane przez określone zmiany w czynności płuc10 lub biomarkery11. Na przykład efekty zastosowania nowych antagonistów prostaglandyn lub kluczowych cytokin w badaniach na zwierzętach i w modelach klinicznych są obiecujące.12 Jest bardzo prawdopodobne, że w przyszłości leczenie astmy będzie polegało na łącznym stosowaniu kilku wybiórczych cząsteczek, najlepiej podawanych doustnie, w postaci tabletki przyjmowanej raz dziennie w celu zablokowania głównych szlaków reakcji zapalnej i znaczącej poprawy kontroli choroby. Ten scenariusz przypomina obecną praktykę w nadciśnieniu tętniczym, w której połączenie kilku leków daje możliwość opracowania zindywidualizowanego (dopasowanego do chorób współistniejących, preferencji pacjenta, tolerancji leczenia itp.) skutecznego postępowania terapeutycznego.

Streszczenie
Astma jest przewlekłą, niejednorodną chorobą zapalną dróg oddechowych, definiowaną na podstawie cech klinicznych, patofizjologicznych i patomorfologicznych. 1 Według aktualnych wytycznych najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi w leczeniu astmy przewlekłej są glikokortykosteroidy (GKS) wziewne, które zaleca się jako leki kontrolujące pierwszego wyboru, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leki przeciwleukotrienowe (LTRA) stosuje się jako leki dodawane w drugim rzucie, aczkolwiek można rozważyć ich stosowanie w pierwszej kolejności w skurczu oskrzeli wywoływanym wysiłkiem, u pacjentów ze współistniejącym alergicznym nieżytem nosa i u dzieci z astmą i częstymi zakażeniami wirusowymi. W ostatnio opublikowanym badaniu pragmatycznym, przeprowadzonych w warunkach zwykłej, codziennej praktyki, wykazano, że LTRA stanowią alternatywę w leczeniu astmy i przynajmniej w zakresie ocenianych punktów końcowych mogą być równie skuteczne jak GKS wziewne w naszej codziennej praktyce. Aby pojąć, jak ostatnio uzyskane dane mogą wpływać na naszą codzienną praktykę i i aktualne wytyczne postępowania klinicznego w astmie, trzeba rozumieć, co badania pragmatyczne wnoszą do naszej wiedzy. Naszym zdaniem jest za wcześnie na zmianę aktualnych wytycznych. Bez wątpienia potrzebne są dalsze badania pragmatyczne i obserwacyjne, gdyż dostarczają one dodatkowych informacji uzupełniających dane z badań z randomizacją. Głównym celem tych wszystkich wysiłków jest poprawa kontroli astmy i zmniejszenie obciążenia, jakie ta choroba stanowi dla pacjentów i społeczeństw. Być może w przyszłości zostaną wprowadzone nowe, zindywidualizowane metody postępowania w astmie.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post