Diagnostyka i terapia w przypadku poronień nawracających w 1 i 2 trymestrze ciąży

Profilaktyką, choroby żeńskiego układu płciowego, zaburzenia miesiączkowania, antykoncepcja hormonalna, mechaniczna, naturalna, ciąża, niepłodność, nowotwory narządów rodnych, porady intymne
admin. med.

Diagnostyka i terapia w przypadku poronień nawracających w 1 i 2 trymestrze ciąży

Post autor: admin. med. »

Diagnostyka i terapia w przypadku poronień nawracających w I i II trymestrze ciąży. Wytyczne Royal College of Obstetricians and Gynaecologists nr 17, kwiecień 2011
Tłumaczył dr n. med. Szymon Brużewicz

Skróty: ASA - kwas acetylosalicylowy; BW - bakteryjna waginoza; CI - przedział ufności; LH - lutropina; NK - naturalne komórki cytotoksyczne; OR - iloraz szans; PCOS - zespół wielotorbielowatych jajników; RR - ryzyko względne; TNF-α - czynnik martwicy nowotworów α; uNK - NK występujące w macicy; USG - badanie ultrasonograficzne

© 2011 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. All rights reserved. Opublikowano za zgodą i dzięki uprzejmości Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Londyn, 2011.

Niniejsza praca stanowi trzecie wydanie wytycznych, publikowanych uprzednio w latach 1998 i 2003 pod tytułem "The investigation and treatment of couples with recurrent miscarriage".

Cel i zakres wytycznych

Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie wytycznych odnośnie do diagnostyki i terapii par, u których doszło do przynajmniej 3 poronień w I trymestrze lub co najmniej jednego poronienia w II trymestrze ciąży.

Wprowadzenie

Mianem poronienia określa się samoistną utratę ciąży w okresie poprzedzającym uzyskanie przez płód zdolności do przeżycia. Pojęcie to obejmuje zatem wszystkie przypadki utraty ciąży w okresie od poczęcia do 24. tygodnia ciąży. Warto pamiętać, że dzięki postępom w neonatologii przeżywa również niewielki odsetek dzieci urodzonych przed 24. tygodniem ciąży.


Poronienia nawracające, definiowane jako utrata co najmniej 3 kolejnych ciąż, dotyczą 1% par starających się o dziecko.1 Jak się szacuje, poronieniem przed 24. tygodniem kończy się 1-2% wszystkich ciąż w II trymestrze.2

Gromadzenie i ocena dowodów naukowych

Niniejsze opracowanie przygotowano na podstawie danych pochodzących z badań z randomizacją, przeglądów systematycznych piśmiennictwa i metaanaliz, zindeksowanych w bazach Cochrane Library oraz Cochrane Register of Controlled Trials. Ponadto przeanalizowano publikacje zamieszczone w bazie Medline w latach 1996-2010, przy czym bazy przeszukano po raz ostatni w listopadzie 2010 roku. W analizie piśmiennictwa uwzględniono również istotne doniesienia i streszczenia z konferencji naukowych. Bazy przeszukiwano pod kątem kombinacji następujących istotnych fraz MeSH z uwzględnieniem podhaseł: human, female, pregnancy, abortion, miscarriage, habitual, recurrent, randomised controlled trials oraz meta-analysis.
Wartość danych naukowych stanowiących podstawę niniejszego opracowania oceniano według skali opracowanej przez Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). W miarę możliwości wytyczne poparto odpowiednimi danymi naukowymi. Jeśli nie uzyskano takich dowodów, rekomendacje oznaczono jako "dobrą praktykę kliniczną".

Czynniki ryzyka poronień nawracających

Jakie są przyczyny poronień nawracających w I i II trymestrze ciąży?

Czynniki epidemiologiczne

Niezależnymi czynnikami ryzyka kolejnych poronień są wiek matki i liczba przebytych poronień.3,4 Wraz z postępującym wiekiem kobiety zmniejszają się liczba i jakość pozostałych w jajnikach oocytów. Duże prospektywne badanie rejestrów wykazało, że ryzyko poronienia zmienia się w zależności od wieku ciężarnej i wynosi odpowiednio: 13% w 12.-19. roku życia, 11% w 20.-24. roku życia, 12% w 25.-29. roku życia, 15% w 30.-34. roku życia, 25% w 35.-39. roku życia, 51% w 40.-44. roku życia oraz 93% po 45. roku życia.3 Czynnikiem ryzyka poronienia jest także zaawansowany wiek ojca. Największe ryzyko poronień dotyczy par, w których przypadku kobieta ma co najmniej 35 lat, a mężczyzna 40 lat lub więcej.5
Niezależnym czynnikiem rokowniczym jest również przebieg poprzednich ciąż. Ryzyko poronienia zwiększa się po utracie każdej kolejnej ciąży, osiągając około 40% w przypadkach, w których kobieta nie donosiła 3 kolejnych ciąż; rokowanie to pogarsza się dodatkowo wraz z postępującym wiekiem ciężarnej.3,4 Urodzenie żywego dziecka nie wyklucza wystąpienia poronień nawracających w kolejnych ciążach.6
Dane na temat wpływu czynników środowiskowych pochodzą przede wszystkim z badań nad poronieniami sporadycznymi, a nie nawracającymi. Wyniki tych badań są sprzeczne i obarczone znacznym ryzykiem błędu w związku z niemożnością kontroli czynników zakłócających oraz niedokładnym oszacowaniem wielkości narażenia i dawki toksyny. Zwiększone ryzyko poronienia samoistnego wiązano z paleniem tytoniu i nadmiernym spożyciem kofeiny w sposób zależny od dawki. Jednak obecnie nie ma wystarczających dowodów na potwierdzenie tego związku.7-9 Spożywany w nadmiarze alkohol oddziałuje toksycznie na zarodek i płód. Nawet umiarkowane spożycie alkoholu (>=5 jednostek tygodniowo) może powodować zwiększenie ryzyka poronień sporadycznych.10 Ryzyko to nie wzrasta natomiast w wyniku pracy przed monitorem komputerowym.11 Dane na temat skutków narażenia na gazy anestetyczne u kobiet pracujących na sali operacyjnej są sprzeczne.12,13 Opublikowane ostatnio wyniki badań retrospektywnych wskazują, że otyłość zwiększa ryzyko poronień zarówno sporadycznych, jak i nawracających.14-16

Zespół antyfosfolipidowy

Zespół antyfosfolipidowy stanowi najważniejszą przyczynę poronień nawracających, w przypadku której możliwe jest leczenie. U kobiet, u których doszło do rozwoju tej choroby, pod wpływem przeciwciał antyfosfolipidowych - antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał działających przeciwko β2-glikoproteinie I dochodzi do zaburzenia przebiegu ciąży lub do zakrzepicy naczyniowej.17,18 Do powikłań ciąży związanych z zespołem antyfosfolipidowym zalicza się:
co najmniej 3 poronienia przed 10. tygodniem stwierdzone w kolejnych ciążach,
utratę co najmniej jednego morfologicznie prawidłowego płodu po 10. tygodniu ciąży,
co najmniej jeden poród przedwczesny przed 34. tygodniem ciąży spowodowany nieprawidłowościami łożyska.
Mechanizmy niekorzystnego oddziaływania przeciwciał antyfosfolipidowych na przebieg ciąży obejmują zahamowanie funkcjonowania i różnicowania trofoblastu,19-23 aktywację szlaków dopełniacza w obrębie połączenia matczyno-płodowego skutkującą miejscowym odczynem zapalnym24 oraz - w bardziej zaawansowanej ciąży - zakrzepicę naczyń maciczno-łożyskowych.25-27 Jak ujawniły badania in vitro, wpływ przeciwciał antyfosfolipidowych na funkcjonowanie trofoblastu28,29 i aktywację szlaku dopełniacza30 jest niwelowany przez heparynę.
Przeciwciała antyfosfolipidowe stwierdza się u 15% pacjentek, u których doszło do poronień nawracających.31 Dla porównania, częstość występowania tych przeciwciał u kobiet z grupy małego ryzyka położniczego jest mniejsza od 2%.32,33 W przypadkach niepodjęcia interwencji farmakologicznej wskaźnik urodzeń żywych dzieci u pacjentek, u których poronienia nawracające wiążą się z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych, wynosi zaledwie 10%.34

Czynniki genetyczne

Rearanżacje strukturalne chromosomów rodzicielskich
U około 2-5% par, u których wystąpiły poronienia nawracające, jeden z partnerów jest nosicielem zrównoważonej strukturalnej anomalii chromosomalnej: najczęściej zrównoważonej translokacji wzajemnej lub translokacji robertsonowskiej.35-38 Chociaż u nosicieli translokacji zrównoważonych nie stwierdza się zazwyczaj odchyleń fenotypowych, w czasie ciąży występuje u nich zwiększone ryzyko poronienia, a u żywo urodzonego potomstwa często rozpoznaje się mnogie wady i/lub zaburzony rozwój umysłowy, spowodowane niezrównoważoną aranżacją chromosomalną. Ryzyko poronienia zależy od wielkości i zawartości genetycznej segmentu chromosomu, w którego obrębie doszło do rearanżacji.

Nieprawidłowości chromosomowe u zarodka
U par z nawracającymi poronieniami w wywiadzie przyczyną 30-57% kolejnych niepowodzeń ciąży są nieprawidłowości chromosomowe u zarodka.39,40 Ryzyko poronienia spowodowanego tego typu anomaliami zwiększa się z wiekiem ciężarnej. Nie należy jednak zapominać, że wraz ze wzrostem liczby poronień zwiększeniu ulega również ryzyko utraty zarodków euploidalnych.40,41

Czynniki anatomiczne

Wady wrodzone macicy
Nie ustalono jednoznacznie, jaką rolę w etiopatogenezie poronień nawracających odgrywają wady wrodzone macicy, ponieważ częstość występowania tego typu anomalii w populacji ogólnej, a tym samym ich implikacje rozrodcze, nie zostały określone. Według różnych doniesień częstość występowania wad macicy u kobiet, u których doszło do poronień nawracających, waha się od 1,8% do 37,6%.42,43 Te znaczne różnice odzwierciedlają różnorodność kryteriów i technik wykorzystywanych w diagnostyce tego typu wad oraz fakt, że poszczególne badania obejmowały kobiety, u których doszło do 2, 3 lub więcej poronień, zarówno w I, jak i II trymestrze ciąży. Częstość występowania wad w obrębie macicy jest przypuszczalnie większa u pacjentek, u których do poronienia doszło w II trymestrze, niż u kobiet, u których poronienia odnotowano w I trymestrze ciąży. Zależność ta może być jednak również konsekwencją niewydolności szyjki macicy, często współistniejącej z wadami rozwojowymi macicy.44 W świetle aktualnej wiedzy wydaje się, że w przypadku macicy łukowatej występuje tendencja do częstszych poronień w II trymestrze, a u kobiet, u których stwierdza się przegrodę macicy, częściej dochodzi do poronień w I trymestrze ciąży.45 Jak wykazała retrospektywna analiza rozrodczości kobiet z nieleczonymi wadami rozwojowymi macicy, w grupie tej częściej dochodziło do poronień i porodów przedwczesnych, a porody o czasie odnotowano zaledwie u połowy badanych.42 Jednak badania retrospektywne są obarczone błędem doboru pacjentek. Z tego względu do czasu przeprowadzenia właściwie zaprojektowanych badań prospektywnych z grupą kontrolną rola wad rozwojowych macicy w patogenezie nawracających poronień pozostanie kwestią dyskusyjną.

Niewydolność szyjki macicy
Niewydolność szyjki macicy jest udokumentowaną przyczyną poronień w II trymestrze. Jednak rzeczywista częstość występowania tej nieprawidłowości nie została określona, gdyż rozpoznanie ustala się wyłącznie na podstawie kryteriów klinicznych. W chwili obecnej nie ma wystarczająco obiektywnego testu, który umożliwiałby identyfikację niebędących w ciąży pacjentek, u których występuje niewydolność szyjki macicy. Dlatego diagnozę stawia się zwykle na podstawie stwierdzenia w wywiadzie poronienia w II trymestrze ciąży, poprzedzonego samoistnym pęknięciem błon płodowych lub bezbolesnym rozwarciem szyjki macicy.

Czynniki hormonalne

Wśród czynników ryzyka poronienia wymieniano układowe choroby endokrynologiczne u ciężarnych, takie jak cukrzyca i choroby tarczycy. Ryzyko poronienia lub rozwoju wad płodowych dotyczy ciężarnych chorych na cukrzycę, u których w I trymestrze stwierdza się zwiększone stężenia hemoglobiny A1c.46 Jednak odpowiednio kontrolowana cukrzyca nie stanowi czynnika ryzyka poronień nawracających, podobnie jak leczone zaburzenia czynności tarczycy.47,48 Częstość występowania powyższych chorób u kobiet, u których doszło do poronień nawracających, jest podobna jak w populacji ogólnej.49,50

[3] Sugerowano istnienie związku pomiędzy obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych a poronieniami nawracającymi. Jak ujawniły jednak opublikowane w 1998 roku wyniki badania kliniczno-kontrolnego dotyczącego tego zagadnienia, u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie krążące przeciwciała przeciwtarczycowe stwierdza się równie często jak u kobiet, u których nie dochodzi do poronień.51 Również jedyne przeprowadzone dotychczas badanie prospektywne potwierdziło, że obecność przeciwciał przeciwtarczycowych u pacjentek z prawidłowo funkcjonującą tarczycą i poronieniami nawracającymi w wywiadzie nie wpływa na przebieg kolejnej ciąży.52

Zwiększone ryzyko poronienia dotyczy chorych na zespół wielotorbielowatych jajników (polycystic ovary syndrome - PCOS), ale mechanizm leżący u podstaw tej zależności nie został dotychczas zidentyfikowany. Ponadto charakterystyczne cechy PCOS, w tym wielotorbielowatość jajników oraz zwiększone stężenie lutropiny (luteinizing hormone - LH) lub testosteronu w surowicy, nie są czynnikami predykcyjnymi utraty ciąży u jajeczkujących kobiet z nawracającymi poronieniami w wywiadzie, u których doszło do samoistnego poczęcia.53 Ostatnio zwiększone ryzyko poronienia u chorych na PCOS przypisuje się oporności na insulinę, hiperinsulinemii i hiperandrogenemii.
Częstość występowania oporności na insulinę u pacjentek, u których doszło do poronień nawracających, okazała się większa niż w dopasowanej grupie kontrolnej obejmującej kobiety o prawidłowej płodności.54 Jak się przypuszcza, czynnikiem prognostycznym kolejnego poronienia u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie jest również podwyższona wartość wskaźnika wolnych androgenów.55

Czynniki immunologiczne

Nie udowodniono jednoznacznie, by niezgodność ludzkich antygenów leukocytarnych rodziców lub brak matczynych przeciwciał leukocytotoksycznych albo przeciwciał blokujących odgrywały rolę w patogenezie poronień nawracających. Dlatego też rutynowe oznaczanie tych parametrów w diagnostyce przyczynowej nawracających poronień nie znajduje uzasadnienia.
Naturalne komórki cytotoksyczne (natural killers - NK) występują we krwi obwodowej oraz w błonie śluzowej macicy, przy czym NK krwi obwodowej różnią się pod względem fenotypu i funkcji od komórek NK występujących w macicy (uterine natural killers - uNK).56 Nie uzyskano jednoznacznych dowodów potwierdzających wpływ nieprawidłowych NK krwi obwodowej na patomechanizm poronień nawracających.57,58 Z tego względu oznaczanie tych komórek jako markera zastępczego zjawisk zachodzących w obrębie połączenia matczyno-płodowego jest bezzasadne i nie powinno być rutynowo wykorzystywane w diagnostyce przyczynowej poronień nawracających.
Sugerowano, że uNK oprócz wywierania istotnego wpływu na kształtowanie miejscowej odpowiedzi immunologicznej organizmu ciężarnej na patogeny mogą uczestniczyć w inwazji trofoblastu i angiogenezie.59 Największe z dotychczasowych badań dotyczących związku między liczbą uNK a przebiegiem kolejnej ciąży nie potwierdziło jednak, by ich zwiększona liczba wiązała się ze wzrostem ryzyka utraty kolejnej ciąży u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.60 Ponieważ rola uNK wciąż pozostaje przedmiotem badań, oznaczanie ich liczby nie powinno być rutynowo wykorzystywane w diagnostyce przyczynowej poronień nawracających.
Cytokiny to cząsteczki immunologiczne kontrolujące funkcjonowanie komórek układu odpornościowego oraz innych komórek. Wśród reakcji cytokinowych wyróżnia się odpowiedzi typu T-helper-1 (Th-1) - przebiegające z wytworzeniem cytokin prozapalnych: interleukiny 2, interferonu i czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor - TNF-α) - oraz odpowiedzi typu T-helper-2 (Th-2), dla których charakterystyczne jest wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych - interleukin: 4, 6 i 10. Przypuszcza się, że w przebiegu fizjologicznej ciąży dominuje odpowiedź cytokinowa typu Th-2, a u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie zarysowuje się przewaga odpowiedzi cytokinowej typu Th-1.

[2++] Jak można jednak wnioskować na podstawie przeprowadzonej metaanalizy, wyniki dotychczasowych badań potwierdzają co najwyżej umiarkowany związek pomiędzy polimorfizmem genów cytokin a występowaniem poronień nawracających.61 Dlatego wprowadzenie rutynowego oznaczania stężenia omawianych substancji do praktyki klinicznej powinno być poprzedzone dalszymi badaniami dotyczącymi roli nieprawidłowej odpowiedzi cytokinowej w patogenezie poronień nawracających.

Czynniki zakaźne

[3] Każde poważniejsze zakażenie skutkujące bakteriemią lub wiremią może stanowić przyczynę poronienia sporadycznego. Nie określono natomiast znaczenia czynników zakaźnych w patogenezie poronień nawracających. Aby czynnik zakaźny mógł odgrywać rolę w tym procesie, powinien przetrwać niewykryty w układzie rozrodczym lub wywoływać objawy o nasileniu, które nie powoduje objawów u pacjentki. Powyższych kryteriów nie spełniają toksoplazmoza, różyczka, cytomegalia lub opryszczka zwykła ani listerioza i dlatego nie powinno sie rutynowo przeprowadzać diagnostyki w kierunku zakażeń z grupy TORCH (toxoplasmosis, others, rubella, cytomegaly, herpes) u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.62

Bakteryjną waginozę (BW) stwierdzaną w I trymestrze ciąży wymieniano wśród czynników ryzyka poronienia w II trymestrze i porodu przedwczesnego.63,64 Niejednoznaczne są natomiast dane na temat związku tego zaburzenia z poronieniami występującymi w I trymestrze ciąży.65,66 Przeprowadzone w populacji ogólnej badanie z randomizacją i placebo wykazało, że wdrożone na początku II trymestru ciąży leczenie BW podawaną doustnie klindamycyną znamiennie zmniejsza ryzyko poronienia w II trymestrze oraz porodu przedwczesnego.67 W dostępnym piśmiennictwie nie ma jednak danych umożliwiających ocenę skuteczności antybiotykoterapii u pacjentek, u których w poprzednich ciążach doszło do poronienia w II trymestrze.

Wrodzone zaburzenia hemostazy

Zarówno wrodzona, jak i nabyta trombofilia, w tym oporność na aktywowane białko C (najczęściej związana z obecnością mutacji Leiden czynnika V), niedobory białek C i/lub S oraz antytrombiny III, hiperhomocysteinemia oraz mutacja genu protrombiny, stanowią uznane przyczyny zakrzepicyukładowej. Trombofilię wrodzoną wymienia się ponadto jako możliwą przyczynę poronień nawracających oraz powikłań w późnej ciąży, będących prawdopodobnie następstwem zakrzepicy w krążeniu maciczno-łożyskowym.

[2++] Metaanaliza danych pochodzących z 31 badań retrospektywnych wykazała, że siła związku pomiędzy występowaniem wrodzonej trombofilii a utratą ciąży zmienia się w zależności od typu poronienia i rodzaju trombofilii.68 Zależność między trombofilią a utratą ciąży w jej późniejszym okresie jest silniejsza niż w przypadku poronienia wczesnego. Jak ujawniła wspomniana metaanaliza, obecność mutacji Leiden czynnika V wiąże się z występowaniem nawracających poronień w I trymestrze (iloraz szans [odds ratio - OR]: 2,01; 95% przedział ufności [confidence interval - CI]: 1,13-3,58), nawracających poronień po 22. tygodniu ciąży (OR: 7,83; 95% CI: 2,83-21,67) oraz sporadyczną utratą ciąży po 19. tygodniu (OR: 3,26; 95% CI: 1,82-5,83). Oporność na aktywowane białko C korelowała z nawracającymi poronieniami w I trymestrze (OR: 3,48; 95% CI: 1,58-7,69), a mutacja genu protrombiny - z nawracającymi poronieniami w I trymestrze (OR: 2,32; 95% CI: 1,12-4,79), nawracającymi poronieniami przed 25. tygodniem ciąży (OR: 2,56; 95% CI: 1,04-6,29) oraz sporadyczną utratą ciąży w jej późniejszym okresie (OR: 2,3; 95% CI: 1,09-4,87). Niedobór białka S wiązał się z nawracającymi poronieniami (OR 14; 95% CI: 0,99-218) oraz sporadyczną utratą ciąży po 22. tygodniu (OR: 7,39; 95% CI: 1,28-42,83). Na ryzyko utraty ciąży nie wpływały natomiast mutacja genu metylenotetrahydrofolianu ani niedobory białka C i antytrombiny. Ponieważ jednak 2 ostatnie zaburzenia występują rzadko, liczba uwzględnionych w omawianym badaniu pacjentek z tymi defektami była zbyt mała, by można było wykazać spowodowane nimi potencjalne różnice w przebiegu ciąży.
Również na podstawie innej metaanalizy, obejmującej 16 badań kliniczno-kontrolnych, stwierdzono 2-krotnie większe ryzyko poronień nawracających u nosicielek mutacji Leiden czynnika V lub mutacji genu protrombiny w porównaniu z kobietami wolnymi od tych mutacji.69

[2+] Uzyskano niewiele danych pochodzących z badań prospektywnych na temat przebiegu ciąży u nieleczonych pacjentek z dziedziczną trombofilią. W małym badaniu dotyczącym 6 przypadków wrodzonej trombofilii nie stwierdzono niekorzystnego wpływu tego zaburzenia na wskaźnik urodzeń żywych dzieci u pacjentek, u których doszło do poronień nawracających.70 Jednak w 2 małych badaniach prospektywnych wykazano, że u nieleczonych pacjentek z nawracającymi poronieniami w wywiadzie, będących nosicielkami mutacji Leiden czynnika V ryzyko poronienia jest większe niż u kobiet z prawidłowym genem czynnika V.71,72

Jakie badania powinno się zalecać parom, u których doszło do nawracających poronień w I i II trymestrze?

[*] Pacjentki, u których doszło do nawracających poronień w I i II trymestrze, powinny się znajdować pod opieką specjalisty o odpowiednim poziomie umiejętności i doświadczenia. Jeśli to możliwe, nadzór nad takimi pacjentkami powinien być sprawowany przez placówkę specjalizującą się w terapii poronień nawracających.

Utrata ciąży na jakimkolwiek jej etapie może być traumatycznym doświadczeniem. Z tego względu opieka nad parami z poronieniami nawracającymi w wywiadzie wymaga szczególnej uwagi. Najlepiej, aby oboje partnerów uczestniczyło w wizycie w ośrodku zajmującym się terapią poronień nawracających i otrzymało informacje ułatwiające decyzję odnośnie do planowania kolejnej ciąży. Wskazane jest też przygotowanie odpowiednich ulotek, z którymi pacjenci mogliby się zapoznać w domu.

Przeciwciała antyfosfolipidowe

[D] U wszystkich pacjentek, u których doszło do poronień nawracających w I trymestrze, oraz u wszystkich kobiet, u których wystąpiło przynajmniej jedno poronienie w II trymestrze, przed zajściem w kolejną ciążę należy wykonać badanie w kierunku obecności przeciwciał antyfosfolipidowych.

Ustalenie rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego wymaga uzyskania dodatnich wyników 2 badań w kierunku przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant toczniowy lub przeciwciała antykardiolipinowe klasy G i/lub M w średnim lub wysokim mianie, tzn. >40 g/l lub ml/l albo >99. centyla) przeprowadzonych w odstępie co najmniej 12 tygodni.
Oznaczanie czasu krzepnięcia osocza pod wpływem rozcieńczonego jadu żmii Russella wraz z neutralizacją fosfolipidami pochodzącymi z płytek krwi cechują się większą czułością i swoistością w wykrywaniu antykoagulantu toczniowego niż oznaczanie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji czy kaolinowego czasu krzepnięcia.31 Przeciwciała antykardiolipinowe wykrywa się w standardyzowanym teście immunoenzymatycznym. Wyniki oznaczeń przeciwciał antyfosfolipidowych w poszczególnych pracowniach charakteryzują się znaczną zmiennością.73 Jest to spowodowane czasowymi fluktuacjami miana przeciwciał antyfosfolipidowych u poszczególnych osób, okresowym występowaniem wyników dodatnich w następstwie zakażeń, suboptymalnymi sposobami pobrania i przygotowania próbek oraz brakiem standaryzacji testów laboratoryjnych.

Badanie kariotypu

[D] Poczynając od utraty 3. ciąży, poronione szczątki powinny zostać poddane badaniu cytogenetycznemu.

[D] Jeśli w poronionym materiale stwierdzi się niezrównoważoną strukturalną anomalię chromosomową, u rodziców z poronieniami nawracającymi w wywiadzie należy oznaczyć kariotyp z krwi obwodowej.

[4] Znajomość kariotypu poronionego materiału umożliwia rokowanie odnośnie do kolejnej ciąży. Choć najczęstszą przyczyną poronień izolowanych są sporadyczne anomalie chromosomowe u płodu, ryzyko poronienia w następstwie aneuploidii płodowej zmniejsza się wraz z liczbą utraconych ciąż.41 Stwierdzenie nieprawidłowego kariotypu poronionego płodu wiąże się z korzystniejszym rokowaniem dla kolejnej ciąży.39

[3] Jak wykazało badanie przeprowadzone w Holandii, w przypadku par, u których występują translokacje zrównoważone, prawdopodobieństwo przeżycia do II trymestru płodu o niezrównoważonym kariotypie jest niewielkie (0,8%), a szansa na posiadanie zdrowego dziecka wynosi 83%.38 Na podstawie przeprowadzonej ostatnio retrospektywnej kontroli 4 brytyjskich placówek, obejmującej okres 5-30 lat, występowanie zrównoważonych translokacji stwierdzono u 1,9% (406 spośród 20 432) par rodzicielskich z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.74 Jedynie w przypadku 4 spośród tych par badanie prenatalne wykazało niezrównoważoną translokację u płodu. Jeśli wziąć pod uwagę szacunkowy koszt 3-4 milionów funtów (badanie kariotypu u 20 432 osób przy koszcie 160-200 funtów za jedno oznaczenie), wyniki omawianego badania nie uzasadniają rutynowego określania kariotypu u par rodzicielskich z poronieniami nawracającymi w wywiadzie. Bardziej przydatne wydaje się wybiórcze oznaczanie kariotypu rodziców w przypadku stwierdzenia niezrównoważonych anomalii chromosomowych w poronionym materiale.

Czynniki anatomiczne

[*] U wszystkich pacjentek, u których doszło do poronień nawracających w I trymestrze, oraz u wszystkich kobiet, u których wystąpiło przynajmniej jedno poronienie w II trymestrze ciąży, należy wykonać badanie ultrasonograficzne (USG) miednicy w celu oceny anatomii macicy.

[*] W przypadku podejrzenia wad rozwojowych macicy potwierdzenie rozpoznania może wymagać przeprowadzenia dalszych badań, w tym histeroskopii, laparoskopii lub trójwymiarowego USG.

[3] Jak wynika z przeglądu badań porównujących trafność diagnostyczną różnych metod obrazowania, jako wstępne badanie przesiewowe można przeprowadzić dwuwymiarowe USG i/lub histerosalpingografię.75 Ostateczne rozpoznanie ustala się na podstawie histeroskopii i badania laparoskopowego, a w miarę możliwości również trójwymiarowego USG. Dotychczas nie określono wartości diagnostycznej tomografii rezonansu magnetycznego.

Trombofilia

[D] U pacjentek, u których doszło do poronienia w II trymestrze ciąży, należy przeprowadzić badanie w kierunku wrodzonej trombofilii, w tym na obecność mutacji Leiden czynnika V i mutacji genu czynnika II (protrombiny), oraz oznaczyć stężenie białka S.

[2++] Metaanaliza badań retrospektywnych wykazała silny związek pomiędzy występowaniem poronień w II trymestrze ciąży a wrodzoną trombofilią: mutacją Leiden czynnika V, mutacją genu czynnika II (protrombiny) oraz niedoborem białka S.68

Możliwości terapeutyczne w przypadku poronień nawracających

Jakie są możliwości terapeutyczne w przypadku poronień nawracających w I i II trymestrze ciąży?

[*] Pacjentki, u których doszło do poronień nawracających, powinny zostać skierowane do kliniki specjalizującej się w leczeniu tego typu nieprawidłowości.

Zespół antyfosfolipidowy

W profilaktyce kolejnych poronień u chorych na zespół antyfosfolipidowy należy uwzględnić leczenie małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid - ASA) w skojarzeniu z heparyną.

W metaanalizie badań z randomizacją oceniano skuteczność zastosowania różnych schematów terapeutycznych - w tym leczenia ASA, steroidami, podawaną dożylnie immunoglobuliną oraz heparyną - u pacjentek, u których wystąpiły poronienia nawracające związane z zespołem antyfosfolipidowym.76 Jedynym schematem terapeutycznym umożliwiającym osiągnięcie znamiennego wzrostu wskaźnika urodzeń żywych dzieci w przypadku chorych na zespół antyfosfolipidowy okazało się leczenie ASA w skojarzeniu z niefrakcjonowaną heparyną. Zastosowanie tego schematu znamiennie (aż o 54%) redukuje częstość występowania poronień (porównanie ASA podawanego w skojarzeniu z heparyną niefrakcjonowaną i ASA stosowanego w monoterapii: ryzyko względne [relative risk - RR]: 0,46; 95% CI: 0,29-0,71).

W 2 niewielkich badaniach prospektywnych nie wykazano różnic w skuteczności oraz bezpieczeństwie heparyny niefrakcjonowanej i heparyny drobnocząsteczkowej stosowanych w skojarzeniu z ASA u pacjentek, u których wystąpiły poronienia nawracające spowodowane przez zespół antyfosfolipidowy.77,78

Wyniki 2 innych badań kwestionują skuteczność heparyny.79,80 Badania te odznaczały się jednak niedostatkami metodologicznymi w zakresie demograficznych i laboratoryjnych kryteriów włączania do badania oraz momentu randomizacji.

[2+] W metaanalizie badań z randomizacją dotyczących stosowania małych dawek ASA w profilaktyce nadciśnienia ciążowego nie stwierdzono niekorzystnego wpływu takiego leczenia na płód.81 Ponieważ heparyna nie przenika przez łożysko, nie może wywołać krwotoku płodowego ani działać teratogennie. Stosowanie tego leku może się jednak stać przyczyną powikłań u ciężarnej, w tym krwawienia, reakcji z nadwrażliwości, małopłytkowości, a w przypadku dłuższego stosowania - również osteopenii i złamań kręgów. W 2 badaniach prospektywnych wykazano, że zmniejszenie gęstości mineralnej w obrębie lędźwiowego odcinka kręgosłupa w następstwie długotrwałego podawania małych dawek heparyny jest podobne do fizjologicznej utraty gęstości mineralnej kości w przebiegu niepowikłanej ciąży.82,83

Heparyna drobnocząsteczkowa jest równie bezpieczna jak heparyna niefrakcjonowana. Ma przy tym szereg potencjalnych zalet, gdyż może być podawana raz na dobę, a jej zastosowanie rzadziej powoduje małopłytkowość i osteoporozę, związane z podawaniem heparyny.84

[2+] Nawet jeśli zostanie podjęte leczenie ASA w skojarzeniu z heparyną, w czasie ciąży u pacjentek, u których stwierdza się przeciwciała antyfosfolipidowe, występuje duże ryzyko powikłań w każdym trymestrze. Chociaż podawanie ASA i heparyny zwiększa istotnie wskaźnik urodzeń żywych dzieci w przypadku kobiet, u których doszło do poronień nawracających związanych z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych, w ciągu całej ciąży u pacjentek tych utrzymuje się zwiększone ryzyko powikłań, w tym nawrotowych poronień, nadciśnienia ciążowego, ograniczenia wzrastania płodu i porodu przedwczesnego.85,86 Pociąga to za sobą konieczność szczególnie troskliwej opieki położniczej.

[A] Zastosowanie kortykosteroidów lub podawanej dożylnie immunoglobuliny u pacjentek, u których wystąpiły poronienia nawracające związane z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych, nie zwiększa wskaźnika urodzeń żywych dzieci w porównaniu z innymi metodami leczenia; w konsekwencji takiego postępowania może natomiast dojść do rozwoju istotnych powikłań u matki i płodu.

[1+] Metaanaliza badań z randomizacją wykazała, że podawanie kortykosteroidów ciężarnym, u których wystąpiły poronienia nawracające związane z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych, nie zwiększa wskaźnika urodzeń żywych dzieci w porównaniu z leczeniem ASA - w monoterapii lub w skojarzeniu z heparyną (prednizon i ASA w porównaniu z placebo lub ASA w monoterapii - RR: 0,85; 95% CI: 0,53-1,36; w porównaniu z heparyną i ASA - RR: 1,17; 95% CI: 0,47-2,93).76 Ponadto steroidoterapia wiąże się z istotnym zwiększeniem ryzyka powikłań u matki i płodu.
W badaniu z randomizacją wykazano, że w przypadku kobiet, u których doszło do poronień nawracających związanych z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych, leczenie heparyną drobnocząsteczkową w skojarzeniu z ASA umożliwia osiągnięcie wyższego wskaźnika urodzeń żywych dzieci niż dożylne podawanie immunoglobuliny (RR: 2,28; 95% CI: 0,81-6,4).87 Również inne badanie z randomizacją przeprowadzone w grupie pacjentek z nawracającymi poronieniami w wywiadzie związanymi z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych potwierdziło, że podawanie heparyny drobnocząsteczkowej w skojarzeniu z ASA skutkuje wyższym wskaźnikiem urodzeń żywych dzieci niż zastosowanie immunoglobuliny (OR: 1,80; 95% CI: 1,14-2,84).88

Czynniki genetyczne

[D] Stwierdzenie nieprawidłowego kariotypu rodzicielskiego stanowi wskazanie do konsultacji genetyka klinicznego.

Poradnictwo genetyczne umożliwia przedstawienie przyszłym rodzicom danych na temat ryzyka związanego z planowaną ciążą w przypadku niezrównoważonej aranżacji chromosomowej. Stwarza też okazję do przeprowadzenia rodzinnych badań chromosomalnych.
W przypadku stwierdzenia rearanżacji chromosomowej szanse na posiadanie potomstwa dają próby naturalnego poczęcia z ewentualnym wykorzystaniem diagnostyki prenatalnej, dawstwo gamet oraz adopcja.

[4] Jedną z metod terapeutycznych proponowanych nosicielom translokacji jest przedimplantacyjna diagnostyka genetyczna.89,90 Ponieważ ten rodzaj diagnostyki wymaga uzyskania zarodków na drodze zapłodnienia pozaustrojowego, pary o zachowanej płodności powinny zostać uprzedzone o związanych z tym kosztach, a także o wskaźnikach implantacji i urodzeń żywych dzieci po zastosowaniu zapłodnienia pozaustrojowego / przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej. Parę rodzicielską należy ponadto poinformować o większych (50-70%) szansach urodzenia zdrowego dziecka w kolejnych ciążach stanowiących następstwo naturalnego poczęcia37,38,91 w porównaniu z ciążami, które zostały zapoczątkowane w wyniku przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej / zapłodnienia pozaustrojowego (ok. 30%).92

[C] Zastosowanie przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej w połączeniu z zapłodnieniem pozaustrojowym nie zwiększa wskaźnika urodzeń żywych dzieci u kobiet, u których wystąpiły poronienia nawracające o nieustalonej etiologii.

[2+] Przedimplantacyjną diagnostykę genetyczną w połączeniu z zapłodnieniem pozaustrojowym zalecano jako jedną z metod postępowania u pacjentek, u których doszło do poronień nawracających. Zakładano bowiem, że identyfikacja i transfer zarodków uznanych za prawidłowe pod względem genetycznym będą skutkowały urodzeniem żywego dziecka. Jednak wskaźnik urodzeń żywych dzieci po naturalnym poczęciu przez pacjentki, u których wystąpiły poronienia nawracające o nieustalonej etiologii, jest znamiennie wiekszy niż w przypadku zastosowania przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej / zapłodnienia pozaustrojowego (20-30%).92-95

Czynniki anatomiczne

Wady wrodzone macicy

[C] Uzyskano zbyt mało dowodów potwierdzających skuteczność resekcji przegrody macicy w zapobieganiu kolejnym poronieniom u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.

Dotychczas nie opublikowano wyników badań z randomizacją oceniających wpływ operacyjnej korekcji wad rozwojowych macicy na przebieg ciąży. Efekty otwartych zabiegów chirurgicznych w obrębie macicy nie były również przedmiotem badań prospektywnych. Niemniej jednak procedury tego typu mogą spowodować niepłodność pooperacyjną oraz wiążą się z istotnym ryzykiem pęknięcia blizny pooperacyjnej w trakcie ciąży.96 Powikłania te rzadziej stanowią następstwo przezszyjkowej histeroskopowej resekcji przegrody macicy; dane pochodzące z analizy serii przypadków wydają się obiecujące.97 Zanim jednak zostaną ustalone jednoznaczne rekomendacje, skuteczność tej procedury powinna zostać zweryfikowana w badaniu prospektywnym z grupą kontrolną.

Niewydolność szyjki macicy i założenie szwu okrężnego na szyjkę macicy

[A] Założenie szwu okrężnego na szyjkę macicy wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań pooperacyjnych oraz pobudzenia skurczów macicy. Dlatego metoda ta powinna być stosowana wyłącznie u pacjentek, które prawdopodobnie odniosą korzyści z takiego postępowania.

Pacjentki z poronieniami w II trymestrze ciąży w wywiadzie i podejrzeniem niewydolności szyjkowej, u których nie założono szwu okrężnego na szyjkę macicy, powinny zostać poddane cyklicznym USG.

U pacjentek w ciąży pojedynczej, u których w przeszłości doszło do poronienia w II trymestrze z przyczyn związanych z szyjką macicy, należy rozważyć założenie szwu okrężnego, jeśli przed 24. tygodniem ciąży długość szyjki macicy oceniana w przezpochwowym USG nie przekracza 25 mm.

Rolę założenia szwu okrężnego na szyjkę macicy jako czynnika zapobiegającego porodowi przedwczesnemu omówiono szczegółowo w opublikowanych niedawno wytycznych RCOG.98 Zamieszczony w bazie Cochrane przegląd 4 badań z randomizacją nie wykazał jednoznacznie, by profilaktyczne założenie szwu okrężnego zmniejszało prawdopodobieństwo utraty ciąży i porodu przedwczesnego u pacjentek obciążonych zwiększonym ryzykiem tych powikłań (porodu przedwczesnego lub utraty ciąży w II trymestrze) z przyczyn związanych z szyjką macicy.99 Ponadto procedura ta pociągała za sobą duże ryzyko wystąpienia nieznacznych powikłań (nie zwiększając ryzyka poważnych powikłań). Jak stwierdzono w największym ze wspomnianych badań, w następstwie założenia szwu okrężnego doszło do nieznacznego zmniejszenia częstości porodów przed 33. tygodniem ciąży.100 Najbardziej wymierne korzyści związane z zabiegiem osiągnięto u pacjentek, u których doszło do co najmniej 3 poronień w II trymestrze ciąży, oraz u ciężarnych, które przebyły poród przedwczesny. Jednak nawet w tej grupie nie nastąpiła znamienna poprawa w zakresie przeżyć okołoporodowych.

[1+] W niektórych przypadkach podejrzenia niewydolności szyjki macicy stwierdzenie jej skrócenia w przezpochwowym USG może być czynnikiem predykcyjnym porodu przedwczesnego. Metaanaliza danych pacjentek uczestniczących w 4 badaniach z randomizacją wykazała, że w podgrupie kobiet w ciąży pojedynczej, u których stwierdzono skrócenie szyjki macicy (<25 mm) i występujące w przeszłości poronienia w II trymestrze, założenie szwu okrężnego może skutkować zmniejszeniem ryzyka porodu przedwczesnego przed 35. tygodniem ciąży (RR: 0,57; 95% CI: 0,33-0,99).101

U części pacjentek, u których założenie szwu okrężnego drogą pochwową było nieskuteczne i/lub stwierdzono znacznie skróconą lub bliznowatą szyjkę macicy, w profilaktyce poronień w II trymestrze i porodu przedwczesnego zaleca się założenie szwu okrężnego z dostępu brzusznego.102-104 Ponieważ jednak badania dotyczące tego zagadnienia nie obejmowały grupy kontrolnej, uzyskane wyniki są trudne do interpretacji. W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa porównano skuteczność założenia szwu okrężnego drogą brzuszną i pochwową u pacjentek, u których w poprzedniej ciąży przeprowadzenie tej procedury drogą pochwową zakończyło się niepowodzeniem.105 Stwierdzono, że założenie szwu okrężnego drogą brzuszną wiąże się z mniejszym ryzykiem umieralności okołoporodowej lub porodu przed 24. tygodniem ciąży, ale jednocześnie pociąga za sobą zwiększone ryzyko poważnych powikłań pooperacyjnych. Dotychczas nie rozstrzygnięto, czy założenie szwu okrężnego drogą brzuszną należy wykonywać przed zajściem kobiety w ciążę, czy w trakcie jej trwania.106

Czynniki hormonalne

Uzyskano zbyt mało danych na temat skuteczności suplementacji progesteronu jako metody zapobiegania poronieniom u ciężarnych z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.

[1+] Progesteron jest czynnikiem koniecznym do skutecznej implantacji i utrzymania ciąży. Ten korzystny wpływ hormonu wiąże się z jego oddziaływaniem immunomodulującym, polegającym na indukcji przejścia prozapalnej odpowiedzi cytokinowej typu Th-1 w korzystniejszą przeciwzapalną odpowiedź typu Th-2.107 Jak wykazała metaanaliza, której przedmiotem była rola progesteronu w utrzymaniu ciąży, hormon ten nie zmniejsza częstości występowania poronień sporadycznych.108 Jednak na podstawie analizy podgrupy kobiet z poronieniami nawracającymi w wywiadzie stwierdzono, że terapia progesteronem skutkowała znamiennym zmniejszeniem częstości występowania poronień w porównaniu z grupą placebo i grupą nieleczoną (OR: 0,38; 95% CI: 0,2-0,7). Niemniej przywołana metaanaliza obejmowała 3 niewielkie badania, spośród których żadne nie wykazało znamiennej poprawy w przebiegu ciąży. Obecnie prowadzone jest duże badanie wieloośrodkowe (PROMISE) dotyczące korzyści wynikających z suplementacji progesteronu u pacjentek, u których wystąpiły poronienia nawracające o nieustalonej etiologii.

Uzyskano zbyt mało danych na temat skuteczności podawania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej jako metody zapobiegania poronieniom u ciężarnych z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.

[1+] Wieloośrodkowe badanie z placebo dotyczące suplementacji ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej we wczesnej ciąży nie wykazało jakiegokolwiek korzystnego wpływu takiego postępowania na przebieg ciąży.109 Jednak niewielkie badanie z placebo potwierdziło korzyści związane ze stosowaniem tego hormonu w małej podgrupie (n = 23) pacjentek, u których występowały poronienia nawracające i rzadkie miesiączki.110 Suplementacja ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej we wczesnej ciąży powinna być prowadzona jedynie w ramach badań z randomizacją.

[A] Supresja nadmiernego wydzielania LH nie powoduje zwiększenia wskaźnika urodzeń żywych dzieci u jajeczkujących kobiet z poronieniami nawracającymi w wywiadzie i PCOS.

[1+] Hipersekrecję LH, często towarzyszącą PCOS, wskazywano jako czynnik ryzyka utraty wczesnej ciąży. Badanie z randomizacją ujawniło, że w wyniku przedciążowej supresji nadmiernego wydzielania LH przez przysadkę mózgową nie osiąga się zwiększenia odsetka urodzeń żywych dzieci w grupie jajeczkujących kobiet z poronieniami nawracającymi w wywiadzie i PCOS.111 Co więcej, przebieg ciąży u pacjentek, które nie zostały poddane supresji przysadki mózgowej, był taki sam jak u kobiet, u których nie stwierdzono zwiększonego stężenia LH.

[C] Uzyskano zbyt mało danych na temat skuteczności podawania metforminy jako metody zapobiegania poronieniom u ciężarnych z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.

[1++] Zwiększone ryzyko poronienia u chorych na PCOS przypisywano oporności na insulinę i hiperinsulinemii. Jednak metaanaliza 17 badań z randomizacją dotyczących stosowania metforminy, związku uczulającego na insulinę, nie potwierdziła, by podawanie tego leku przed zajściem w ciążę zmniejszało ryzyko wystąpienia poronienia sporadycznego w grupie kobiet z PCOS i niepłodnością.112

Niemniej wyniki niewielkich badań bez grupy kontrolnej wskazują, że przyjmowanie metforminy przez ciężarne wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka poronienia u kobiet z PCOS i poronieniami nawracającymi w wywiadzie.113 Niestety, nie przeprowadzono badań z randomizacją dotyczących roli metforminy u pacjentek, u których doszło do poronień nawracających.

Immunoterapia

[A] Immunizacja komórkami rodzicielskimi, leukocytami dawcy lub komórkami trofoblastu albo dożylne podawanie immunoglobuliny nie przyczyniają się do wzrostu wskaźnika urodzeń żywych dzieci u kobiet, u których wystąpiły poronienia nawracające o nieustalonej etiologii.

[1++] W przeglądzie Cochrane wykazano, że u kobiet, u których wystąpiły poronienia nawracające o nieustalonej etiologii, ryzyko utraty kolejnych ciąż po zastosowaniu różnych form immunoterapii (immunizacja komórkami rodzicielskimi, leukocytami dawcy lub komórkami trofoblastu, dożylne podanie immunoglobuliny) nie jest mniejsze niż w grupie placebo.114 Wyniki opublikowanej w 2010 roku metaanalizy potwierdziły te wnioski w odniesieniu do podawanej dożylnie immunoglobuliny.115 Ponadto immunoterapia jest kosztowna i wiąże się z ryzykiem wystąpienia groźnych powikłań, w tym reakcji na przetoczenie, wstrząsu anafilaktycznego i zapalenia wątroby. Z powyższych względów nie powinna być zalecana pacjentkom z poronieniami nawracającymi o nieustalonej etiologii w wywiadzie.

Dotychczas nie opublikowano danych na temat wpływu leków anty-TNF na przebieg ciąży u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie. Co więcej, leczenie tymi preparatami może skutkować wystąpieniem groźnych powikłań, w tym chłoniaka, chorób ziarniniakowych (np. gruźlicy), chorób demielinizacyjnych, zastoinowej niewydolności krążenia oraz zespołów przypominających toczeń układowy.
Z tego powodu, poza oficjalnymi projektami badawczymi, immunoterapia nie powinna być rutynowo stosowana u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.

Wrodzona trombofilia

[C] Nie uzyskano wystarczających danych pozwalających ocenić skuteczności leczenia heparyną jako metody zapobiegania poronieniom u ciężarnych, u których wystąpiły nawracające utraty ciąży w I trymestrze związane z wrodzoną trombofilią.

[A] Podawanie heparyny ciężarnym, u których wystąpiły poronienia nawracające w II trymestrze związane z wrodzoną trombofilią, może powodować zwiększenie wskaźnika urodzeń żywych dzieci.

U chorych na trombofilię wrodzoną występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej. Więcej informacji na ten temat znajduje się w wytycznych RCOG Green-top Guideline No. 37a "Reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium".116

[3] Skuteczność tromboprofilaktyki w przypadku poronień nawracających w I trymestrze u kobiet, u których rozpoznano wrodzoną trombofilię o bezobjawowym przebiegu, nie była dotychczas przedmiotem badań prospektywnych z randomizacją. Jednak wyniki badań kohortowych wskazują, że terapia heparyną może powodować zwiększenie wskaźnika urodzeń żywych dzieci.117-119

[1+] W jedynym prospektywnym badaniu z randomizacją potwierdzono skuteczność heparyny drobnocząsteczkowej (enoksaparyny) podawanej pacjentkom z jednym późnym poronieniem po 10. tygodniu ciąży w wywiadzie, u których stwierdzono mutację Leiden czynnika V, mutację genu protrombiny lub niedobór białka S.120 Wskaźnik urodzeń żywych dzieci w grupie kobiet leczonych enoksaparyną wyniósł 86% w porównaniu z 29% w grupie pacjentek otrzymujących jedynie małe dawki ASA (OR: 15,5; 95% CI: 7-34). Poronienia nawracające o nieustalonej etiologii

U kobiet, u których wystąpiły poronienia nawracające o nieustalonej etiologii, nawet w przypadku niepodjęcia farmakoterapii rokowanie odnośnie do kolejnych ciąż jest bardzo dobre, pod warunkiem zapewnienia opieki ze strony placówki specjalizującej się w patologiach wczesnej ciąży.

[2+] Etiologia poronień nawracających, pomimo przeprowadzenia szczegółowych badań, pozostaje w znacznym odsetku przypadków nieustalona. Pacjentki z tej grupy należy zapewnić, że zastosowanie odpowiedniej opieki zapewnia szanse powodzenia kolejnej ciąży na poziomie 75%.6,121 Jednak rokowanie pogarsza się wraz z wiekiem ciężarnej oraz liczbą wcześniejszych poronień. Dotychczas nie przeprowadzono badań z randomizacją dotyczących wpływu wsparcia psychologicznego na przebieg ciąży. Wyniki kilku badań bez randomizacji wskazują, że objęcie pacjentki opieką świadczoną przez placówkę specjalizującą się w patologii wczesnej ciąży przynosi pozytywne efekty, choć odpowiadający za to mechanizm nie został zidentyfikowany.6,121,122

[1+] Kobietom, u których wystąpiły poronienia nawracające o nieustalonej etiologii, podaje się profilaktycznie ASA - w monoterapii lub w skojarzeniu z heparyną. Jak wykazały jednak 2 opublikowane ostatnio badania z randomizacją, zastosowanie żadnego z tych schematów terapeutycznych nie przyczynia się do zwiększenia wskaźnika urodzeń żywych dzieci w tej grupie pacjentek.123,124 Niemniej należy pamiętać, że znaczną część uczestniczek obu tych badań stanowiły kobiety, u których w przeszłości doszło tylko do 2 poronień (odpowiednio 40% i 57% uczestniczek).

Jak wynika z przedstawionych danych, zastosowanie terapii empirycznej u pacjentek z poronieniami nawracającymi o nieustalonej etiologii w wywiadzie jest nieuzasadnione i nie powinno być podejmowane. Co więcej, ocena skuteczności klinicznej nowych metod terapeutycznych stosowanych w leczeniu poronień nawracających powinna być ograniczona do badań z randomizacją o odpowiedniej sile statystycznej próby.

Wskaźniki oceny jakości leczenia

Prawidłowe postępowanie u par z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.
Przebieg ciąży u pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.

Kierunki dalszych badań

Rola uNK i cytokin w etiopatogenezie poronień nawracających.
Wpływ resekcji przegrody macicy u kobiet z poronieniami nawracającymi w wywiadzie.
Tromboprofilaktyka u kobiet chorych na trombofilię z poronieniami nawracającymi w I trymestrze w wywiadzie.
Leczenie progesteronem u kobiet z poronieniami nawracającymi o nieustalonej etiologii w wywiadzie.
Leczenie metforminą u kobiet z poronieniami nawracającymi w wywiadzie i opornością na insulinę.

Tabela. Klasyfikacja wiarygodności danych i siły zaleceń
poziom wiarygodności danych
1++ dane pochodzące z dobrze przeprowadzonych metaanaliz, przeglądów systematycznych badań z randomizacją oraz badań z randomizacją, w których przypadku prawdopodobieństwo błędów jest bardzo małe
1+ dane pochodzące z dobrze przeprowadzonych metaanaliz, przeglądów systematycznych badań z randomizacją oraz badań z randomizacją, w których przypadku prawdopodobieństwo błędów jest małe
1- dane pochodzące z metaanaliz, przeglądów systematycznych badań z randomizacją oraz badań z randomizacją, w których przypadku prawdopodobieństwo błędów jest duże
2++ dane pochodzące z wysokiej jakości przeglądów systematycznych badań kliniczno-kontrolnych albo z wysokiej jakości badań kliniczno-kontrolnych lub kohortowych, w których ryzyko czynników zakłócających, błędów lub przypadku jest bardzo małe, a prawdopodobieństwo związku przyczynowego duże
2+ dane pochodzące z dobrze zaplanowanych badań kliniczno-kontrolnych lub kohortowych, w których ryzyko czynników zakłócających, błędów lub przypadku jest małe, a prawdopodobieństwo związku przyczynowego umiarkowane
2- dane pochodzące z badań kliniczno-kontrolnych lub kohortowych, w których ryzyko czynników zakłócających, błędów lub przypadku jest duże, a prawdopodobieństwo związku nieprzyczynowego istotne
3 dane pochodzące z badań nieeksperymentalnych, takich jak opisy przypadków i opisy serii przypadków
4 opinie ekspertów
stopnie zaleceń
A co najmniej jedna metaanaliza, przegląd systematyczny lub badanie z randomizacją, których poziom wiarygodności oceniono na 1++ i których wyniki można odnieść bezpośrednio do ocenianej populacjiprzegląd systematyczny badań z randomizacją albo dane pochodzące z badań, których poziom wiarygodności oceniono na 1+, a wyniki można odnieść bezpośrednio do ocenianej populacji, i cechujące się ogólną zgodnością wyników
B dane pochodzące z badań, których poziom wiarygodności oceniono na 2++, a wyniki można odnieść bezpośrednio do ocenianej populacji, i cechujące się ogólną zgodnością wynikówekstrapolowane dane pochodzące z badań, których poziom wiarygodności oceniono na 1++ albo 1+
C dane pochodzące z badań, których poziom wiarygodności oceniono na 2+, a wyniki można odnieść bezpośrednio do ocenianej populacji, i cechujące się ogólną zgodnością wynikówekstrapolowane dane pochodzące z badań, których poziom wiarygodności oceniono na 2++
D dane pochodzące z badań, których poziom wiarygodności oceniono na 3 lub 4 ekstrapolowane dane pochodzące z badań, których poziom wiarygodności oceniono na 2+
zasada dobrej praktyki
* zalecany najlepszy sposób postępowania, którego podstawę stanowi doświadczenie kliniczne grupy opracowującej wytyczne


Wytyczne w imieniu RCOG opracowali prof. L. Regan, FRCOG; M. Backos, MRCOG oraz dr R. Rai, MRCOG, Londyn. Przeglądu wytycznych dokonali: RCOG Consumers' Forum; The Miscarriage Association; Royal College of Midwives; dr A. Eapen, Research Registrar in Gynaecology, Keele University, Stoke on Trent; R.G. Farquharson FRCOG, Liverpool; D.I. Fraser, MRCOG, Norwich; prof. M. Greaves, MBChB, MD, FRCPath, FRCP, University of Aberdeen, Aberdeen, Szkocja; D. Jurkovic, FRCOG, Londyn; prof. T. Li, FRCOG, Sheffield; prof. S.M. Quenby, FRCOG, Warwick; M.S. To, MRCOG, Londyn.
Głównymi recenzentami byli: dr J. Shillito, MRCOG, przewodniczący oraz dr S.K. Surendran, FRCOG, Londyn.
Wszyscy członkowie komitetu złożyli odpowiednie oświadczenia o braku konfliktu interesów. Za ostateczną wersję wytycznych odpowiada Komitet ds. Wytycznych i Kontroli Jakości RCOG.
Wytyczne obowiązują do 2014 roku, o ile nie zostaną wcześniej zaktualizowane.
Aktualna wersja wytycznych znajduje się na stronie.

Zastrzeżenie: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) opracowuje wytyczne, mając na względzie stworzenie pomocy edukacyjnej dla celów dobrej praktyki klinicznej. W wytycznych przedstawione są znane metody i techniki stosowane w postępowaniu klinicznym, które powstały na podstawie opublikowanych danych i mają pomagać położnikom, ginekologom oraz innym specjalistom w podejmowaniu decyzji. Ostatecznego rozstrzygnięcia co do wdrożenia konkretnej procedury medycznej lub planu leczenia musi dokonać lekarz lub inna osoba sprawująca opiekę medyczną, opierając się na danych klinicznych dotyczących konkretnego pacjenta oraz dostępnych możliwościach diagnostycznych i terapeutycznych.
Oznacza to, że wytyczne RCOG - w przeciwieństwie do rekomendacji i protokołów opracowanych przez pracodawców - nie są pomyślane jako dokument, w którym zaleca się jedyny sposób postępowania. Odstępstwo od miejscowych normatywnych protokołów lub wytycznych powinno być szczegółowo odnotowane w dokumentacji pacjenta w chwili podejmowania takiej decyzji.

Załącznik

British Society of Gynaecological Endoscopists (BSOE) opracowuje wytyczne, mając na względzie stworzenie pomocy edukacyjnej dla celów dobrej praktyki klinicznej. W wytycznych przedstawione są znane metody i techniki stosowane w postępowaniu klinicznym, które powstały na podstawie opublikowanych danych i mają pomagać ginekologom oraz innym specjalistom w podejmowaniu decyzji. Ostatecznego rozstrzygnięcia co do wdrożenia konkretnej procedury medycznej lub planu leczenia musi dokonać lekarz lub inna osoba sprawująca opiekę medyczną, opierając się na danych klinicznych dotyczących konkretnego pacjenta oraz dostępnych możliwościach diagnostycznych i terapeutycznych.
Oznacza to, że wytyczne BSOE - w przeciwieństwie do rekomendacji i protokołów opracowanych przez pracodawców - nie są pomyślane jako dokument, w którym zaleca się jedyny sposób postępowania. Odstępstwo od miejscowych normatywnych protokołów lub wytycznych powinno być szczegółowo odnotowane w dokumentacji pacjenta w chwili podejmowania takiej decyzji.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post